英夫利昔单抗对炎症性肠病患者黏膜愈合疗效的Meta分析

夏冰清 向 城 杨 画 陈 昭 胡慧琴 王新颖

炎症性肠病（inflammatory bowel disease,IBD），主要包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis,UC）和克罗恩病（Crohn′s disease,CD），是一种累及全消化道慢性非特异性炎症疾病[1]。因为传统药物大多无法达到黏膜愈合（mucosal healing,MH）的目标，IBD的治疗多以“临床症状缓解”为目标[2]，研究证实，短期内临床症状的缓解并不能改善IBD长期的自然病程[3]，相反，MH能改善临床预后，维持无激素临床缓解，减少穿透性并发症、手术率、住院率及改善生活质量[4-10]。

随着生物制剂的发展，尤其是抗肿瘤坏死因子（anti-tumor necrosis factor,anti-TNF）的推广，MH已逐渐成为IBD治疗的临床研究及实践的客观指标[11-14]。近年来国外开展了关于生物制剂对MH的临床试验，但普遍存在样本量小、MH定义不统一等缺陷，ECCO（European Crohn′s and Colitis Organization）[15]、NICE （National Institute for Clinical Excellence）[16]、中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组[17]均未将MH正式纳入诊断及预后监测指南。国内尚缺乏生物制剂对IBD的MH系统研究。因此，本系统评价IBD患者中，英夫利昔单抗（infliximab,IFX）对MH的疗效，希望为临床治疗提供一定依据。

资料和方法

一、文献检索

对 Pubmed，Web of science（BIOSIS PREVIEW/MEDLINE），ScienceDirect，CochraneLibrary 及Embase进行搜索，检索式为：（“crohn Disease”OR“Crohn′s Disease”OR “ulcerative colitis”OR “inflammatory bowel disease”）AND （infliximab OR adalimumab），所检索的文献发表时间截至2013年4月2日。

为了进一步补充最新数据并准确搜索，2013年8月23日，对pubmed重复搜索，检索式为：（“crohn Disease”OR “Crohn′s Disease”OR “inflammatory bowel disease”）AND （infliximab OR adalimumab）AND（“mucosal healing”OR “endoscopic response”OR “endoscopic remission”OR “endoscopic recurrence”OR “stable remission”OR “deep remission”OR “endoscopic score”OR “endoscopic subscore”OR “simple endoscopic score”OR “SES-CD”OR“Crohn′s disease endoscopic index of severity” OR“CDEIS”OR “mayo score”OR “Baron Score”OR“absence of ulcer”）。

二、文献纳入标准

纳入IFX对非手术IBD患者MH有效性的研究，仅纳入英文文献。若有以下情况之一，则剔除出本研究：①样本量≤10例；②无对照组，或包括不同时期的患者作为对照组或自我对照组；③患者接受其他抗肿瘤坏死因子制剂，如adalimumab、mcertolizumab、natalizumab，briakinumab，ustekinumab 和CDP571）治疗；旨在研究短期诱导治疗及长期维持治疗的疗效差异的研究；④旨在其他方面的研究，如药理学，影像学，流行病学，心理学等方面；⑤旨在肠外表现或其他风湿性疾病等研究；⑥研究主要集中在特殊群体，如免疫缺陷患者、疫苗接种者、孕妇、儿童、对既往抗肿瘤坏死因子无应答，换用IFX治疗的患者；⑦Ⅰ期临床试验或者非临床研究；⑧因IFX在CD合并肛瘘的患者中，疗效及安全性较确定，排除仅纳入肛瘘患者研究。

三、资料提取

由2名研究者独立阅读，参照纳入标准进行取舍。对纳入文献的引用文献进行手工搜索，以免遗漏。最后对每个纳入的研究患者群体进一步甄别，对作者、纳入患者的医疗机构、入组时间进行比较，当多篇文献涉及同一患者群体时，本文只纳入患者数目较多的研究，以避免数据重复。记录第一作者、出版时间、研究人群特征（患者人数、年龄和性别、患病时间）、预后相关因素（既往手术史、吸烟史），药物治疗 （IFX及伴随药物的计量和起始时间）、达到MH的患者人数等。对信息不全的文献，与通讯作者联系以期获得补充数据，当对文献纳入有争议时，进行讨论决定。文献纳入流程见图1。

图1 文献检索流程图

四、文献质量评价

为保证原始文献质量，减少各种偏倚及变异，采用根据Cochrane系统评价员手册推荐的指南中偏倚风险评价标准对所纳入研究进行方法学质量评价（图2）：随机序列的产生、分配隐藏、盲法实施、结果数据的完整性、选择性的结果报告、其他偏倚[18]。

五、统计分析

本文应用 Manager v5.2（Copenhagen, The Nordic Cochrane Centre,The Cochrane Collaboration,2012）进行统计分析。计数资料采用优势比（odds ratio,OR）及其95%可信区间（Confidence interval,CI）表示，当试验结果存在异质性时（P<0.05）采用随机效应模型分析，若无显著异质性，采用固定效应模型进行分析。绘制Deek′s漏斗图，观察图形是否对称已评估是否有发表偏倚。对最终结果行敏感性分析，验证结果是否可靠一致。

结 果

一、文献检索及筛选结果

所纳入研究基本特点见表1。8篇[7,12,19-24]前瞻性队列研究共735例患者纳入本研究，其中4篇文献[7,12,20,23]共319例CD患者，另外4篇文献 [19，21-22，24]共416例患者应用IFX治疗UC患者。

图2 文献质量评价

在CD患者中，3篇研究将MH定义为内镜下无溃疡[12,20,23]，1篇研究应用克罗恩病简化内镜评分[7]（Simple Endoscopic Score,SES-CD），将 SES-CD=0，即内镜下未见炎症溃疡病变定义为MH[25]。另外Laharie教授[20]分别应用内镜下无溃疡及克罗恩病内镜严重程度指数（Crohn′s Disease Endoscopic In－dex of Severity，CDEIS<4）[26]界定 MH，为了研究的一致性，仅纳入以内镜下无溃疡为评价标准的数据。Colombel教授[12]设置了IFX+硫唑嘌呤（Azathioprine,AZA）联合用药组及AZA组作为对照，本文仅纳入AZA对照组数据。Baert教授[7]分别第2年和第4年对患者进行观察，本文为了数据的一致性性，仅纳入第2年的作为长期数据。

表1 研究基本特征表

在UC患者中，2篇研究[19，24]将MH定义为Mayo内镜评分[27]≤1，即黏膜未见异常或轻度易脆，1篇研究应用Baron评分[28]，Baron=0即黏膜血管网清晰可见、无接触性出血。Probert教授[22]应用GETAID 评分[26,29]（Groupe d魪tude Thérapeutique des Affections Inflammatoires Digestives），该评分将观察肠段分为5个部分，分别评估肠道溃疡及狭窄的情况。Rutgeerts教授[24]分别给患者5 mg/kg及10 mg/kg IFX，并在第8、30、54周进行观察，本文将5 mg/kg 8周作为短期数据、5 mg/kg 54周的数据纳入总体分析。Probert教授[22]在第2周、第6周观察黏膜情况，本文仅纳入第6周数据。研究设计基本特征见表2。

二、IFX对IBD患者MH疗效

总体数据显示，IFX对IBD患者 （图3）MH有显著疗效（OR 2.04，95%CI 1.19-3.49；I2=53%，P=0.04；随机效应模型）。且在CD亚组 （图4）（OR 2.59，95%CI 1.56-4.32；I2=25%，P=0.26；固定效应模型）也显示出显著疗效。在UC亚组（图5）（OR 1.52，95%CI 0.60-3.84；I2=71%；P=0.02；随机效应模型）未发现统计学显著疗效。

三、敏感度分析

排除3篇[7，21，23]信息不全的研究，这3篇研究仅有初始纳入总体人群数据，均未提供内镜评估亚组的流行病学等数据，IFX对IBD患者MH有显著疗效 （OR 1.94，95%CI 1.04-3.60；I2=63%，P=0.03；随机效应模型）。且在CD亚组（OR 2.40，95%CI 1.33-4.34；I2=0%，P=0.54；固定效应模型）也显示出显著疗效。在UC亚组（OR 1.50，95%CI 0.53-4.22；I2=82%；P=0.003；随机效应模型）未发现统计学显著疗效。

图3 IFX对IBD患者MH疗效

图4 IFX对CD患者MH疗效

在UC亚组，统一评价标准，对于应用Mayo内镜评分的患者进行合并发现，结果未见明显变化（OR 1.91，95%CI 0.49-7.47；I2=88%；P=0.004；随机效应模型）。Rutgeerts教授[24]分别给患者5 mg/kg及 10 mg/kg IFX，并在第 8、30、54 周进行观察，本文纳入5 mg/kg 54周的数据进行分析。敏感性分析中，纳入5 mg/kg 8周，即UC亚组的观察时间修正为8～14周，结果未见明显变化（OR 1.50，95%CI 0.61-3.67；I2=74%；P=0.009；随机效应模型）。

结果与总体结果基本一致，说明本文的研究结果可信可靠。

图5 IFX对UC患者MH疗效

讨 论

MH的病理机制已经被广泛接受，MH代表完整的肠道上皮屏障，防止共生菌易位进入黏膜和黏膜下层并预防随后的免疫细胞活化，因此MH不仅是肠道炎症完全缓解的标志，更是抑制肠壁深层炎症的初始屏障。在术后CD患者中，其重要性获得了充分重视。ECCO指南[30]推荐内镜检查替代临床指标，作为术后复发诊断的金标准。但在非手术期的IBD患者中，临床上多仍多以临床症状缓解为主要目标。

对于术后患者，有明确的评分标准——Rutgeert内镜评分[31]，对于非手术患者，MH目前尚无公认的内镜标准。CDEIS被视为评价CD内镜严重程度的金标准，且与反映CD临床活动的指标，克罗恩疾病活动指数（Crohn′s disease activity index,CDAI）有良好的相关性。但其计算方法复杂，尤其是在估计溃疡或病变黏膜的面积以及区分深溃疡与浅溃疡等方面较为困难，且无明确评分分级[20]。SEC-CD与CDEIS具有良好的相关性[32]，临床应用较多，部分研究将MH进一步简化为内镜下未见溃疡，其与SEC-CD=0具有相同意义，也被广泛应用。

对于UC患者，Baron评分依赖于黏膜表面出血性外观及对于触碰的反应性，对内镜技师的技术水平有一定依赖性，且对溃疡无描述。GETAID评分者与CDEIS类似，计算复杂，临床应用少。相对而言更易于操作的Mayo内镜评分则应用较多，本文纳入的4篇UC文献中就有2篇[19,24]应用该评分。

除了无统一的评价标准外，传统治疗药物大多无法达到MH的目标。对于CD患者，糖皮质激素类药物[33]对严重的回肠病变效果差，可能与糖皮质激素仅抑制表面炎症，对深部溃疡无效有关，另外药物本身对黏膜的毒性作用可能也阻碍了MH[34]。研究显示免疫抑制剂可能导致IBD患者达MH，但起效较慢[35-37]。本荟萃分析发现，IFX对CD患者的MH有明确疗效，通过敏感性分析，结果一致。

相对于CD患者，UC患者的肠黏膜更易于达到 MH，5- 氨基水杨酸[38]、类固醇[39]、硫唑嘌呤[40]、他克莫司[41]（tacrolimus）均显示出对MH的良好效果。但是本文数据显示，IFX对UC的MH无明确疗效，且数据包含较大异质性。通过漏斗图分析，偏倚的主要来源是Rutgeerts教授[24]的研究，剔除该研究后，合并结果无统计学异质性，但仍显示IFX对UC的MH无疗效。考虑有以下原因，首先观察时间不足，除了Rutgeerts教授[24]的研究有，长期（54周）随访数据外，其余研究的观察时间是8～14周，可能需要更长期的观察；另外，本文纳入的文献均为中重度且对传统药物无应答的UC患者[19,21-22,24]，病情较重；第三，相对于纳入评价标准较统一的CD患者，UC文献的评价标准不一，可能导致数据整合结果失真。

本研究在方法学上的局限性在于：首先本研究因数据不足，对大量影响MH的混杂因素如年龄、吸烟史、病程、疾病严重度等未进行分析；第二，对UC患者的随访时间不足、且评价标准不统一，对于IFX对UC患者疗效评价仍需要进一步研究证明。

综上所述，本荟萃分析认为IFX有利于CD患者达到MH的治疗目标，但由于数据不足、观察时间较短、评价标准不一等原因，未得到明确的IFX治疗UC的疗效证据。另外对于患者年龄、疾病严重程度等影响疾病疗效的因素，未进行更为细致的分层实验，可能存在评价结果的偏倚。因此尚需进一步严格设计大样本的随机双盲对照临床试验完善验证。

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