短期口服避孕药并发颅内多发静脉窦血栓

林彩美，张 均，胡娅莉

0 引 言

颅内静脉窦血栓(cerebral venous sinus thrombosis，CVST)是一种不常见的脑血管疾病。它的发生是多因素的，年轻女性多见，临床症状缺乏特异性，且易漏诊，早期诊断、治疗是改善预后的关键。现将我院2014 年6 月17 日收治的1 例口服避孕药1.5个月，并发颅内多发静脉窦血栓的诊治过程、病例特点和经验教训进行分析讨论。

1 病例介绍

患者，女性，32 岁，因突发头痛2 天于2014 年6月17 日入我院治疗。2014 年6 月15 日，患者晨起头部持续性胀痛，可忍受，无恶心呕吐，无肢体乏力，无视物模糊及复视，次日头痛加重伴恶心，呕吐3 次为胃内容物，非喷射性，伴双侧肢体乏力、出冷汗，双眼胀痛，无黑蒙晕厥，无畏寒、发热，无头晕、头昏，无意识改变，无耳鸣及听力下降，无排便失禁，遂急诊就诊。急诊头颅CT 显示:后纵裂池密度增高，余未见明显异常，怀疑蛛网膜下腔出血，见图1。

图1 颅内静脉窦血栓患者急诊头颅CT

患者有多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)病史，2014 年1-3 月行来曲唑促排卵3 次，无优势卵发育;5 月开始口服炔雌醇环丙孕酮片(含炔雌醇35 μg+醋酸环丙孕酮2 mg，月经来潮第5 天开始口服，1 片/d，21 d 为1 个周期，撤药后月经来潮)，第1 个周期服药，无特殊不良反应，停药3 d 后月经来潮;6 月第2 个周期服药第10 天发病。发现甲状腺功能减退2 年，优甲乐治疗2 年，现维持口服优甲乐25 μg qd，甲状腺功能正常。否认高血压、糖尿病、冠心病、偏头痛、静脉血栓、肝炎、结核病等病史，无手术外伤史，否认口服抗凝药、止血药，无药物、食物过敏史，无吸烟饮酒史。生育史:0-0-0-0。父母体健，无血栓栓塞病史。

1.1 体格检查 体温36.5 ℃，脉搏78 次/min，呼吸20次/min，血压106/69 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，身高155cm，体重54kg，BMI 22.48kg/m2，腰臀比0.69。心、肺听诊、腹部检查均未发现异常。神志清楚，精神萎，自动体位，双侧额纹对称，双瞳孔等大等圆，直径2.5 mm，双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，咽反射存在，颈软，无颈抵抗，双下肢无水肿，四肢肌力、肌张力正常，双侧巴氏征阴性，生理反射存在。

1.2 入院诊断 蛛网膜下腔出血待排、甲状腺功能减退、PCOS。

1.3 临床检查 ①凝血功能:D 二聚体3.48 mg/L(正常范围:0.0 ～0.5 mg/L)，高于本单位实验室正常上限6 倍，凝血酶原时间10.9 s，部分活化凝血活酶时间23.3 s，凝血酶时间16.8 s，纤维蛋白原3.5 g/L，国际标准化比值(INR)0.95，均在正常范围。②血常规:白细胞13.4×109个/L，中性粒细胞80.0%，红细胞压积32.9%，血小板172×109个/L。③头颅MRI检查显示:胼胝体压部左侧条形异常信号，多个序列呈低信号，增强后未见明确强化，提示局部少量出血可能，脑水肿征象不明显;头颅血管磁共振静脉成像(magnetic resonance venography，MRV)显示:双侧横窦、左侧乙状窦、颈内静脉大部分未见显影，部分呈断续显影，直窦、大脑大静脉断续显影，右侧颈内静脉及乙状窦显影正常，注入造影剂后颅内未见明显异常强化灶，血管无充盈缺损，诊断CVST 形成。见图2。④电解质检查正常，抗心磷脂抗体及抗中性粒细胞胞浆抗体均为阴性，其他自身抗体均未见异常;肝肾功能、三酰甘油、胆固醇均为正常;腰椎穿刺，颅内压12.5 mmHg 为正常，脑脊液清亮，脑脊液常规及生化检查均未见异常。⑤检测了莱登第五因子突变，G20210A 凝血酶原基因和亚甲基-四氢叶酸还原酶677TT 位点，均未发现异常。

1.4 治疗与随访 入院后急诊给予甘露醇250 mL静脉滴注，1 次/d，脱水降颅压、改善脑血液循环，完善相关检查后予阿加曲班10 mg，2 次/d 抗凝治疗，患者头痛渐减轻，监测凝血功能，1 周后加用华法林25 mg/d，连用3 d 患者头痛症状明显缓解，停用阿加曲班单用华法林抗凝。2014 年7 月4 日患者出现口齿欠清，偶有左侧头部胀痛，可忍受，伴轻度恶心，无呕吐，无头晕、视物旋转，血压正常，继续给予甘露醇脱水降颅压，复查头颅MRI+MRV:MRI 显示两侧丘脑及胼胝体压部肿胀，胼胝体压部左侧可见条形稍短T1 稍长T2 信号影，见图3a;左侧脑室旁见片状稍长T1 稍长T2 信号影，提示两侧丘脑、胼胝体压部、左侧脑室旁白质水肿，胼胝体压部左侧局部少量出血;头颅MRV 显示:右侧横窦恢复显影，见图3b;余无明显改善，静脉注入造影剂后见窦汇、左侧横窦、乙状窦条状充盈缺损，颅内多发静脉窦血栓伴有继发性脑水肿改变见图3c。加用低分子肝素钙4100 U，皮下注射，1 次/1 d 加强抗凝。2014 年7 月7 日患者头痛明显减轻，凝血功能显示INR 1.92。3 d后复查INR 达2.21，予停用低分子量肝素，患者未再诉头痛，于当日出院，维持华法林抗凝。患者定期门诊随访半年，维持华法林抗凝，INR 控制在2 ～3。

图2 颅内静脉窦血栓患者抗凝治疗前头颅MRI+MRV

图3 颅内静脉窦血栓患者抗凝治疗后头颅MRI+MRV

2 病例讨论

医学影像科张冰主任:CVST 是指由多种病因引起的脑静脉血栓形成，造成血液回流受阻的特殊类型脑血管病，占脑血管病的0.5%～3.0%［1］。主要发生于青年人，75%的CVST 患者为女性，常发生于产褥期，男女发病比例为1 ∶3［2］。头颅MRI+MRV 的异常是诊断CVST 的主要依据。MRI 平扫直接征象为静脉窦内血栓信号，但与血栓形成时间及血红蛋白分解产物有关，T1WI 和T2WI 显示血栓不同的信号，同时能很好地显示脑组织水肿、出血、静脉性梗死等静脉窦堵塞后形成的继发性改变，MRI 增强扫描可显示静脉窦内的充盈缺损。MRV不受血栓时间信号变化的影响，可直观、准确地显示静脉窦的形态及血流信号，超过30%的CVST 患者可出现脑实质出血，30%患者MRI 表现正常［3］。CVST 常见部位依次为:横窦约86%，上矢状窦62%，直窦18%，皮质静脉17%，颈内静脉12%，Galen 静脉及脑内部静脉11%［2］。60%以上的患者病变累及多个静脉窦。

本例患者为育龄期的年轻女性，无发热，无高血压病史，无出血、易栓症病史，无免疫性疾病，仅服炔雌醇环丙孕酮片1.5 个周期。患者突发头痛，CT 提示后纵裂池密度增高，需考虑蛛网膜下腔出血、颅内血管发育异常、颅内静脉血栓等可能。患者虽然头颅CT 显示后纵裂池高密度影，但脑膜刺激征阴性，腰椎穿刺脑脊液未见异常，排除蛛网膜下腔出血。而头颅MRI 扫描提示胼胝体压部左侧局部少量出血，考虑系血栓形成至脑静脉闭塞导致，MRV 示多处静脉窦不显影或断续显影，患者D 二聚体3.48 mg/L，高于本单位实验室正常上限6 倍，高度提示血栓形成，故考虑颅内多发静脉窦血栓，予以抗凝治疗，期间复查头颅MRI，显示脑水肿的继发性改变。颅内静脉窦存在解剖变异或先天发育不全及静脉窦血流缓慢，而MRV 难以将血栓形成的静脉窦和发育变异的静脉窦区分开来，即使生理情况下，也常表现为横窦不对称或一侧横窦缺如，一般以右侧优势多见。患者首次MRV 显示多处静脉窦不显影，左侧明显，抗凝治疗期间复查除右侧横窦恢复显影，左侧无明显改善，而增强MRI 发现存在窦汇、左侧横窦、乙状窦充盈缺损，证实多发静脉窦血栓形成。

妇产科胡娅莉教授:促进血栓形成的危险因素包括血液中凝血因子浓度增高或激活、血管壁损伤和血流缓慢等均可引起CSVT。本例患者无明确的血管损伤，发病前也无如长期卧床等原因使血流明显减慢，故需要寻找促进血液高凝状态的原因。检测抗心磷脂抗体、莱登第五因子突变、G20210A 凝血酶原基因和亚甲基-四氢叶酸还原酶677TT 突变，未发现明显异常。但该患者此次发病前有短暂的口服炔雌醇环丙孕酮片病史。患者既往有PCOS史，2014 年1 月始采用来曲唑3 次促排卵治疗，无优势卵泡发育，提示需要先抗高雄激素血症治疗。炔雌醇环丙孕酮片有较强的抗雄激素活性，可抑制垂体促黄体生成激素的持续分泌，其中的低雌激素成分可诱导肝产生性激素结合球蛋白，降低游离睾酮，改善高雄激素状态，有利于卵巢排卵功能的恢复，炔雌醇环丙孕酮片为治疗PCOS 的一线药物，亦为相对安全的口服避孕药(oral contraceptives，OC)。临床调查显示，育龄期女性使用OC 者静脉血栓栓塞(venous thrombus embolism，VTE)发生率高于未使用者(2 ～4/1000 vs 1/1000)［4］。通常，OC 使用最初1 年内血栓栓塞风险最高，特别是在口服OC 的最初3 个月，风险值能达到未使用者的12 倍，其风险值根据OC 的类型和剂量不同而不同。随着服药时间的延长，风险逐渐降低，用药时间1 ～5 年和5 年以上者VTE 风险OR 值分别为2.5 和2.1。不同配伍的OC 发生血栓栓塞的风险亦有不同，炔雌醇是增加血栓形成风险的主要原因，为降低此种风险，炔雌醇已从最早期的100 ～150 μg 至目前的30 ～35 μg和20 μg，孕激素成分也不断变化，含第1 代、第2 代和第3 代孕激素的OC 发生VTE 的风险分别增加约3.2倍、2.8 倍和3.8 倍，而醋酸环丙孕酮未纳入分类。有研究显示，包含醋酸环丙孕酮的口服避孕药与含左炔诺酮(第2 代)的OC 相比，其发生静脉血栓风险约增加1.7 倍［5］，与未口服OC 者相比，风险增加3 倍［6］。此外，该患者有PCOS病史，PCOS是一种内分泌紊乱及代谢异常疾病，胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是关键发病机制，PCOS 患者存在外周血促炎因子水平升高，提示慢性炎症可能介导IR参与PCOS的发生与发展，慢性炎症是一种免疫性的亚临床炎症，炎性介质包括白细胞计数、C 反应蛋白、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6 等，从而导致内皮功能障碍，氧化应激反应增强，一旦血管内皮受损，内皮细胞内分泌功能紊乱，机体就有可能产生血液循环障碍、血栓形成等病理状态，此外，IR 的PCOS 患者血浆中血栓调节蛋白(thrombomodulin，TM)水平升高。TM 作为凝血酶介导的蛋白C 系统活化辅因子而发挥作用，参与血管内凝血调节过程，有保护内皮细胞功能的作用，能够减轻炎症和免疫过程产生的细胞因子作用。IR 导致骨骼肌毛细血管减少和内皮功能受损，血管内皮功能受损，TM 从细胞中释放入血，血浆中TM 水平增高，游离的凝血酶增多，TM 的抗凝作用减弱，造成促凝血作用，有利于血栓的形成。推测本例患者CVST 的发病与近期口服炔雌醇环丙孕酮片及多囊卵巢综合征病史有关。

神经内科张均主任:在治疗本例患者CVST 过程中，较早地使用了抗凝药物阿加曲班，它是新型的凝血酶抑制剂，可逆地与凝血酶活性位点结合，比肝素的抗凝作用更强。目前，急性期的抗凝治疗疗程尚不统一，通常持续1 ～4 周。本例应用阿加曲班抗凝治疗后，复查MRV 示部分静脉窦恢复显影，MRI显示脑肿胀，伴有局部少量出血，欧洲神经科学联盟2010 年修订的脑静脉和静脉窦血栓形成治疗指南指出，伴有颅内出血的CVST 仍可接受肝素抗凝治疗。这种出血并非抗凝的禁忌证，因脑静脉无防止血液倒流的静脉瓣，血栓形成后若病因不能及时去除，血栓容易扩散累及多个静脉窦及侧支循环，加重脑内静脉回流障碍，造成脑组织瘀血、水肿、缺氧坏死，积极抗凝控制静脉窦血栓蔓延、缓解脑组织瘀血。本例患者抗凝治疗后好转，无因使用阿加曲班和肝素出现颅内出血加重的情况。急性期治疗后，给予口服抗凝药物维持，原则上常用华法林，华法林与肝素重复使用3 ～5 d，在INR 达到2 ～3 后停用肝素，监测INR 调整华法林，持续6 ～12 个月。

3 结 语

本例患者为育龄期女性，无高危因素，因PCOS 口服炔雌醇环丙孕酮片1.5 个周期并发颅内多发静脉窦血栓。对需要口服OC 者，评估血液高凝状态，并对口服OC 者进行随访，尤其在服药开始的3 个月，一旦出现不良反应及时就医，早期诊断、及时治疗能够避免严重不良后果的发生。

［1］ Bousser MG，Ferro JM.Cerebral venous thrombosis:an update［J］.Lancet Neurol，2007，6(2):162-170.

［2］ Ferro JM，Canhão P，Stam J，et al.Prognosis of cerebral vein and dural sinus thrombosis:Results of the International Study on Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosis(ISCVT)［J］.Stroke，2004，35(3):664-670.

［3］ 王秋艳，李坤成，高 艳.MRI 联合磁共振静脉成像诊断脑静脉窦血栓形成的价值［J］.放射学实践，2007，22(4):362-364.

［4］ van Hylckama Vlieg A，Middeldorp S.Hormone therapies and venous thromboembolism:where are we now?［J］Thromb Haemost，2011，9(2):257-266.

［5］ Stegeman BH，de Bastos M，Rosendaal FR，et al.Different combined oral contraceptives and the risk of venous thrombosis:systematic review and network meta-analysis［J］.BMJ，2013，347:f5298.

［6］ Lidegaard ø，Edström B，Kreiner S.Oral contraceptives and venous thromboembolism:A five-year national case-control study［J］.Contraception，2002，65(3):187-196.