促性腺激素释放激素激动剂联合反加疗法治疗卵巢子宫内膜异位囊肿的临床观察*

陈睿

子宫内膜异位症（EM）是生育年龄妇女的常见病，卵 巢子宫内膜异位囊肿是其常见的类型，大约占盆腔子宫内膜内异症的17%~44%[1]。目前诊断子宫内膜异位症的金标准及治疗的首选手术方式是腹腔镜手术。但是子宫内膜异位症治愈率低，而复发率高，特别是经手术治疗后仍有复发。国外的一项前瞻性研究报道：在腹腔镜手术治疗子宫内膜异位组织后，仍有36%的患者会复发，需要二次手术治疗[2]。因此，一些研究认为在EM保守性手术之后，继续药物辅助治疗可以使EM的复发率降低并改善疼痛症状，从而使患者生活的质量得到改善。

近年来，促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）越来越广泛地应用于临床工作。但随着GnRH-a在临床中的应用增多，由此引起的一系列雌激素降低症状（如失眠、潮热出汗、情绪波动、乏力、性生活障碍等围绝经期症状）以及骨密度降低越来越多的被发现，因此限制了GnRH-a的长期应用。为进一步完善GnRH-a的临床应用方案，本研究对100例卵巢内膜异位囊肿患者给予GnRH-a治疗，其中50位同时给予反向添加疗法联合治疗，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年1月-2014年6月本院收治的卵巢内膜异位囊肿患者100例作为研究对象。入选标准：（1）年龄24~44岁，在本院行腹腔镜保守性手术治疗，术后病理结果为卵巢子宫内膜异位囊肿；（2）术后2个月内给予GnRH-a治疗；（3）术前至少3个月未给予激素治疗；（4）根据“修正子宫内膜异位症分期法”（1985年由美国生育协会提出）术后诊断为为子宫内膜异位症Ⅲ~IV期；（5）告知其本次研究情况，并签署知情同意书。排除标准：（1）糖尿病患者；（2）患恶性肿瘤疾病；（3）合并肝肾功能异常或患免疫系统疾病；（4）合并心血管疾病；（5）半年内有血栓性疾病。采用随机数字表法将100例患者分为研究组与对照组，每组50例。研究组：年龄24~44岁，平均（34.3±3.3）岁，其中诊断为EM Ⅲ期者22例，Ⅳ期者28例。对照组：年龄22~41岁，平均（33.8±2.1）岁，其中诊断为EM Ⅲ期者23例，Ⅳ期者27例。两组患者的年龄、EM临床诊断分期等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 两组患者均于月经第1天给予醋酸曲普瑞林注射液（达菲林，法国博福一益普生天津制药有限公司产品）3.75 mg皮下注射，间隔28 d重复注射，治疗共6次。研究组在此基础上于第2次给予达菲林治疗的同时开始应用补佳乐（戊酸雌二醇，德国拜耳先灵公司产品）1 mg/d及醋酸甲羟孕酮3 mg/d直到完成治疗。

1.3 观察指标 观察比较两组患者治疗前及治疗3个月后的低雌激素症状、血浆性激素指标及CA125的水平。具体观察方法如下。

1.3.1 低雌激素症状观察 采用门诊就诊随访的方法，详细了解患者出现潮热出汗、失眠、乏力、情绪改变、骨痛、性交不适等副反应情况。并根据Kupperman评分法对患者治疗3个月后围绝经期症状进行评估，统计两组患者各项症状的发生情况。其内容包括：失眠、潮热出汗、情绪改变、性交不适及骨痛。每项得分为0~3分，无上述症状为0分，轻度为1分，中度为2分，重度为3分；计算上述症状得分及总分，得分越高表示症状越重。

1.3.2 血浆性激素及CA125水平的观察 研究组及对照组患者在给予GnRH-a治疗3个月后，早晨空腹静脉采血4 mL，由本院检验科进行检测，采用电化学发光法测定血浆卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）及癌胚抗原125（CA125）的水平。

1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0软件对数据进行统计学分析，计量资料以（±s）表示，比较采用t检验，计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组围绝经期症状发生情况比较 研究组潮热出汗症状的发生率明显低于对照组，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）；其他各项围绝经期症状发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 两组围绝经期症状发生情况比较 例（%）

2.2 两组血浆E2、FSH及CA125水平比较 两组患者治疗前FSH、CA125及E2水平比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者上述指标均显著低于治疗前水平，研究组血浆E2水平明显高于对照组，以上各项比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组血浆E2、FSH及CA125水平比较（x-±s）

3 讨论

目前，保守性腹腔镜手术广泛应用于临床，并作为卵巢子宫内膜异位囊肿的首选治疗方法[3]。有研究表明，如果腹腔镜术后不应用任何药物治疗，其5年的复发率为36%[4]。有些学者认为EM Ⅰ、Ⅱ期患者的复发率为37%，而Ⅲ、Ⅳ期患者的复发率高达70%[5]。腹腔镜术后复发率较高，主要由于：（1）子宫内膜异位症为性激素依赖性疾病，本身就具有易侵袭、转移、复发等病变特点；（2）腹腔镜手术为保守性手术，只能去除肉眼能辨认的子宫内膜异位病灶，难以清除全部的EM病灶，残留微小病灶可引起术后EM复发；（3）即使腹腔镜下观察正常的腹膜，如行病理活检仍有18.5%的子宫内膜存在病变，提示子宫内膜异位症存在显微镜下病变，腹腔镜手术中可能无法发现这些病灶[6-7]。研究发现，腹腔镜术后联合药物治疗可以改善单纯手术治疗的缺陷，提高EM治疗的效果。

药物治疗主要通过造成一个低雌激素状态来达到抑制EM复发的目的。GnRH-a作为一种人工合成的十肽类化合物其作用机制为：（1）可以竞争性阻断垂体促性腺激素释放激素（GnRH）受体，引起GnRH-a分泌的负性调节，垂体分泌促性腺激素减少，导致卵巢分泌雌激素减少以及停经[8]；（2）GnRH-a所致的低雌激素状态同时可以改善子宫内膜异位症患者的腹腔免疫内环境，使炎症介质的分泌减少，导致腹腔内纤溶组织活性增强，减轻子宫内膜异位症患者术后的组织粘连从而防止EM复发[9]。

研究发现GnRH-a对于EM具有良好的疗效，但长时间的低雌激素状态容易并发头痛、失眠、潮热出汗、情绪波动、乏力、生殖道萎缩、性交不适等围绝经期症状及骨密度降低，因此临床上GnRH-a疗程多数在6个月以内[10]。在保证GnRH-a治疗效果的同时缓解低雌激素引起的相关症状，延长GnRH-a的治疗疗程是目前研究的热点。因此，许多研究提出了小剂量添加雌孕激素的反向添加治疗方案（addback therapy，ABT）[11-12]。其基本原理是由 Barbieri[13]提出的人体雌性激素阈值窗口（雌二醇：30~45 pg/mL）理论，即雌激素水平维持在此范围内既可以减少雌激素引起的不良反应，又不会降低治疗效果。本研究治疗3个月后，治疗组的FSH水平处于正常卵泡期水平，E2水平也处于正常阈值内且明显高于对照组（P<0.05），说明本研究针对EM患者所采取的反向添加治疗方案是有效的。对于患者失眠、潮热出汗、情绪波动、乏力、性交不适等围绝经期症状改善方面，研究组潮热出汗症状显著改善，与对照组比较差异有统计学意义（P<0.05），其他症状虽然有所降低，但与对照组比较差异无统计学意义，说明其他症状的改善可能需要较高的雌激素水平。

GnRH-a治疗后反向添加治疗的时机目前尚无定论。Zupi等[14]研究认为3个月以上的GnRH-a治疗后可以开始补充小剂量雌孕激素。而Olive[15]则提出GnRH-a应用的同时给予反向添加治疗。部分研究提倡把GnRH-a治疗6个月以上作为应用反向添加疗法的标准[16]。本研究反向添加方案是在注射GnRH-a第2针时开始，取得了良好效果。具体反向添加治疗的时机选择有待大样本的研究。

综上所述，EM腹腔镜手术后辅助GnRH-a治疗可以有效降低和延缓EM复发，提高治愈率。应用GnRH-a 1个月后同时应用反添加疗法，既可以减少GnRH-a引起的不良反应，又不降低其治疗效果，安全有效。

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