硫辛酸联合空气波压力治疗对PDN患者的影响

龚倩倩

(成都市第六人民医院神经内科，四川 成都 610051)

硫辛酸联合空气波压力治疗对PDN患者的影响

龚倩倩

(成都市第六人民医院神经内科，四川 成都 610051)

目的：观察硫辛酸联合空气波压力治疗仪治疗糖尿病周围神经病变的临床疗效，进一步探讨该联合疗法对糖尿病周围神经病变患者ET、NO、TNF-α的影响。方法：将90例患者按随机原则分为硫辛酸组、空气波压力组和联合治疗组，每组各30例。硫辛酸组单独用硫辛酸注射液静脉滴注治疗,1次/d；空气波压力组采用空气波压力治疗仪，20 min/次,2 次/d；联合治疗组采用硫辛酸注射液静脉滴注治疗联合空气波压力治疗仪治疗，1次/d。治疗4周后，观察和比较3组患者治疗前及治疗后的自觉症状、运动神经与感觉神经传导速度以及ET、NO、TNF-α水平的差异。结果：联合治疗组治疗后的总有效率为93.33%，明显优于硫辛酸治疗组(73.33%)和空气波压力治疗组(66.67%)，神经传导速度恢复效果最好，可以显著减少患者血浆中ET-1含量和血清中TNF-α含量，并提高机体NO水平(P<0.05)。结论：硫辛酸联合空气波压力治疗仪治疗糖尿病周围神经病变的临床疗效肯定，可有效降低患者炎症反应，改善血管内皮功能，值得临床推广。

硫辛酸；空气波压力治疗；糖尿病周围神经病变；内皮素；肿瘤坏死因子

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy, DPN)是由于糖尿病(diabetes, DM)患者长期高血糖以及由此导致的微循环障碍、代谢异常和自身免疫紊乱所引起周围神经系统损伤的一种常见并发症[1]。DPN临床症状的主要特征为对称性肢体刺痛、麻木、灼热、蚁行感、感觉减退，以下肢感觉神经最早受累。DPN是导致足部溃疡、感染及坏疽的主要危险因素，并且症状与体征大多不可逆，严重影响患者的生活质量。硫辛酸(Alpha-lipoic acid, ALA) 是一种氧化应激的强效抑制剂，目前被认为是改善糖尿病多发神经病变症状的有效药物[2]。空气波压力治疗仪(intermittent pneumatic compression, IPC)具有改善血液循环、促进局部代谢产物和炎性致痛物质吸收、改善外周神经末梢营养障碍的作用，已应用于糖尿病下肢血管病变及周围神经病变的治疗。国内有学者采用ALA联合IPC治疗DPN取得了良好的疗效[3-4]。本研究在观察该联合疗法的临床疗效的同时，进一步探讨该联合疗法对DNP患者血浆内皮素(Endothelin, ET)、一氧化氮(Nitric oxide, NO)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)的影响，以期为临床有效性提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 观察病例为2013年6月至2014年6月本院内分泌科、神经内科病房患者，共90例。将患者按随机数字表法均分为硫辛酸组、空气波压力组、联合治疗组，3组患者一般资料比较详见表1。

表1 3组患者一般资料比较

3组患者一般资料比较均无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例纳入标准 (1)患者均为2型糖尿病，符合世界卫生组织糖尿病专家委员会1999年提出的糖尿病诊断标准，合并DPN的诊断标准条件[5]；(2)经降糖治疗使患者血糖控制在平稳范围4周以上，糖化血红蛋白(HbA1c)<9.0%；(3)签署知情同意书并能自愿接受观察、如期复诊及电话随访。DPN的诊断标准条件：(1)具有明显自发性神经痛和麻木等神经病变症状，以下肢感觉异常较明显；(2)神经肌电图检查提示神经传导速度包括以下2项或2项以上下降，包括正中神经与腓总神经的运动神经传导速度和感觉神经传导速度[5]。

1.3 排除及剔除标准 (1)1型糖尿病或其他特殊类型的糖尿病；(2)患有神经系统其他疾病的患者或其他原因导致的周围神经病变者；(3)有严重的心、肝、肾功能不全患者；(4)禁忌使用ALA注射液和对其变态反应的患者；(5)有IPC治疗相关禁忌证的患者，包括未得到有效控制的肢体重度感染、近期下肢深静脉血栓形成、大面积溃疡性皮疹、有出血倾向者、安装有心脏永久性起搏器的患者。

1.4 治疗方法 所有入组患者在入院后常规给予糖尿病知识教育，指导患者在适量的活动及控制饮食的基础上，给予胰岛素或口服降糖药物治疗，在治疗过程中使全部患者血糖控制平稳，空腹血糖<10 mmol/L，餐后血糖<15 mmol/L。所有入组患者在治疗前后常规治疗及降糖治疗方案保持不变。硫辛酸组采用ALA注射液600 mg加入生理盐水250 mL中避光静脉滴注治疗，1次/d，连续使用4周。空气波压力组采用IPC (韩国大星DL1200L) 治疗，套筒束于双上肢和下肢(套筒分为12腔)，20 min/次，2次/d，连续使用4周。联合治疗组采用ALA注射液600 mg加入生理盐水250 mL中避光静脉滴注治疗，并联合IPC治疗，20 min/次，2 次/d，连续使用4周。

1.5 疗效评价标准[3]观察3组患者在治疗后各自临床症状的改善情况。(1)显效：患者自觉临床症状消失，腱反射基本恢复，运动神经传导速度(motor nerve conduction velocity, MNCV)和感觉神经传导速度(sensory nerve conduction velocity, SNCV)基本恢复正常或增加值≥5 m/s，基本恢复正常；(2)有效：患者自觉临床症状减轻及膝腱反射有好转，MNCV和 SNCV增加<4.9 m/s；(3)无效：患者自觉临床症状无明显改善，治疗前后膝腱反射及神经传导速度无变化。总有效率=显效率+有效率。

1.6 观察指标

1.6.1 神经肌电图检查 采用丹麦DI SA2500C 型肌电图仪分别测定3组患者在治疗前后正中神经和腓总神经的传导速度。统计数值分别取双侧肢体神经传导速度的平均值。

1.6.2 ET、NO、TNF-α检测 3组患者均在治疗前和治疗4周后抽取空腹静脉血5 mL，共2管。其中一管血液标本在自然状态下放置30 min，然后以4 000 r/min离心10 min，取上清液置于-70 ℃低温冰箱内保存待测。另一管注入含7.5%乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)30 μL和抑肽酶40 μL的试管中，以3 000 r/min离心10 min，分离血浆，-70 ℃低温冰箱内保存待测。采用放射免疫分析法测定ET水平，硝酸还原酶法测血清NO水平，双抗体夹心酶联吸附法检测TNF-α，实验方法和操作均严格按试剂盒说明进行，试剂盒购自北京北方生物技术研究所。

1.7 统计学处理 采用 SPSS21.0统计软件处理，计数资料组间比较采用χ2检验，计量资料组内前后比较用配对t检验，组间前后比较用独立样本t检验。

2 结 果

2.1 3组患者临床疗效比较 结果详见表2。

表2 3组患者临床疗效比较

注：1)与硫辛酸组、空气波压力组比较P<0.05

经过4周治疗后，硫辛酸组和空气波压力组总有效率比较无显著性差异(P>0.05)，联合治疗组的总有效率显著高于另外2组(P<0.05)。

2.2 3组患者治疗前后神经传导速度比较 结果详见表3。

表3 3组患者治疗前后神经传导速度的比较

注：1)与治疗前比较P<0.05；2)与硫辛酸组比较P<0.05；3)与空气波压力组比较P<0.05

2.3 3组患者治疗前后ET、NO、TNF-α水平比较 结果详见表4。

表4 3组患者ET-1、NO、TNF-α水平比较

注：1)与治疗前比较P<0.05；2)与硫辛酸组比较P<0.05；3)与空气波压力组比较P<0.05

经过4周治疗后，硫辛酸组、空气波压力组和联合治疗组的ET、TNF-α水平较治疗前有所下降(P<0.05)，血清NO含量明显增多(P<0.05)，且联合治疗组治疗后ET、NO、TNF-α水平与其他2组比较均有显著性差异(P<0.05)。

3 讨 论

DPN是糖尿病最多见的慢性并发症之一，大约10%的糖尿病患者确诊时已并发DPN，而5年以上病程的糖尿病患者50%患有DPN[6]。DPN主要临床特征为四肢远端感觉、运动障碍、肢体麻木、胀痛、乏力，腱反射减弱或消失。该病已成为导致患者丧失劳动能力的主要原因之一，也是导致足部溃疡、感染及坏疽的主要危险因素。DPN的确切发病机理尚未完全研究清楚，研究表明多种因素共同介导了DPN的发生，如炎症、氧化应激、血管内皮损伤、神经营养因子缺失、代谢紊乱、免疫因素和细胞因子异常等。

在高血糖状态下，机体内自由基产生增多，氧化应激增强，导致血管内皮细胞损伤、血流动力学异常、血管腔狭窄或堵塞、神经组织缺血缺氧，最终导致DPN。尤其是血管内皮细胞的受损可导致ET释放增多、NO生成减少。ET是体内强烈的缩血管物质，是至今发现的最强的缩血管肽；NO是血管内皮细胞释放的一种血管舒张因子，可使血管舒张，增加血流量。近年来有关研究发现DPN与患者血浆ET水平增高、血清NO水平降低关系密切，两者协同作用可使周围神经的滋养血管血流量进一步减少，加速DPN发生进程。血管内皮细胞损伤还可促使TNF释放，TNF可直接产生细胞毒作用，破坏血管内皮细胞，引起脱髓鞘改变，引起神经不可逆损害。有报道认为糖尿病患者血浆ET、TNF升高是血管内皮细胞损伤的标志[7]。因此，减少血管内皮的损伤，降低ET、TNF水平，提高NO水平，维持血管张力对DPN的防治尤为重要。

DPN的发病机理的中心环节是氧化应激增强，可通过减轻氧化应激达到保护血管神经的作用，延缓或阻止该病变的进展。ALA是一种含硫的抗氧化剂，能够清除活性氧和自由基，纠正高血糖引起的NO异常，降低糖尿病对机体一氧化氮合酶的表达和活性的影响，调节NO介导的内皮依赖性血管舒张，增加神经营养血管内血流量，增加Na+-K+-ATP活性等机理，从而改善DPN症状。空气波压力治疗仪则是一种物理治疗器械，从患者四肢末梢至躯干进行反复压迫和松弛，可以显著促进肢体血液循环、淋巴液回流，促进局部代谢产物和炎性因子吸收，改善肢体和末梢神经供血供氧，以及改善临床症状及神经传导速度。

本研究通过对单用ALA、单用IPC以及ALA联合IPC治疗DPN疗效的观察与比较，结果显示：联合治疗组的总有效率，明显优于单用ALA治疗组或单用IPC治疗组。除了从患者主观感觉进行评价，同时也从客观指标进行评价，其中通过神经肌电图检查神经传导速度是评价糖尿病神经功能的最常用指标。3组患者在治疗后正中神经、腓总神经的运动神经、感觉神经传导速度均快于治疗前，然而3组间比较提示联合治疗组增加感觉神经和运动神经的传导速度方面明显优于其他2组。ALA联合IPC治疗相比单用ALA或单用IPC，可以显著降低患者血浆中ET含量和血清中TNF-α含量，并提高机体NO水平(P<0.05)。利用ALA对血管氧化应激的改善，以及IPC治疗对肢体血液循环的改善，加强氧合度，加速代谢产物和炎性致痛物质的代谢排除，运用2种不同治疗途径产生协同作用，从而改善周围神经病变程度。

总之，通过本研究表明硫辛酸联合空气波压力治疗DPN较单用硫辛酸治疗或单用空气压力波治疗疗效更好，可抑制血管内皮炎症反应，减轻内皮细胞损伤，改善ET、NO失衡，改善微血管障碍，修复受损的神经，且不良反应较少，简便安全，值得临床推广。

[1]ASZMANN O,TASSLER P L,DELLON A L.Changing the natural history of diabetic neuropathy: incidence of ulcer/amputation in the contralateral limb of patients with a unilateral nerve decompression procedure[J].Ann Plast Surg,2004,53(6):517-522.

[2]VALLIANOU N, EVANGELOPOULES A,KOUTALAS P.Alpha-lipoic acid and diabetic neuropathy[J]. The review of diabetic studies, 2009, 6(4): 230-236.

[3]陈凯，刘幼硕，秦爱平，等.α-硫辛酸联合空气波压力治疗老年糖尿病周围神经病变疗效观察[J].现代生物医学进展，2013，13(13)：2476-2478, 2488.

[4]周红燕，胡晴，刘梦江，等.α-硫辛酸联合空气波压力治疗仪治疗糖尿病周围神经病变合并下肢血管病变的有效性[J].武汉大学学报:医学版，2014，35(4)：624-627.

[5]ZIEGLER D.Management of painful diabetic neuropathy: What is new or in the pipeline for 2007?[J]. Curr Diab Rep,2007,7(6):409-415.

[6]严倩华，余江毅.滋阴活血法治疗糖尿病周围神经病变的临床疗效评价[J].中华中医药学刊，2010，28(11)：2372-2373.

[7]王春梅，刘艳，孙立娟.血清ET、TNF、NO水平在2型糖尿病周围神经病变中的作用[J].中国老年学杂志，2006，26(5)：604-606.

Effect of Alpha-Lipoic Acid Combined with Intermittent Pneumatic Compression on ET,NO and TNF-α in the Treatment of Patients with Diabetic Peripheral Neuropathy

GONG Qianqian

(Department of Neurological Medicine,Chengdu No.6 People’s Hospital,Sichuan Chengdu 610051,China)

Objective:To observe the curative effect of alpha-lipoic acid (ALA) combined with intermittent pneumatic compression (IPC) in the trearment of patients with diabetic peripheral neuropathy (DPN) and to investigate the changes of endothelin (ET), nitric oxide (NO) and tumor necrosis factor-α (TNF-α).Methods:90 cases with DPN were randomly divided into ALA group,IPC group and ALA+IPC group, 30 cases in each group.The ALA group was intravenously injected with alpha-lipoic acid 600 mg/d plus 250 mL normal saline once a day for 4 weeks.The IPC group was treated with IPC 20 minutes at a time,twice a day for 4 weeks.The ALA+IPC group was administered with the same dose of alpha-lipoic acid combined with IPC once a day for 4 weeks.Recorded and evaluated the improvement of symptoms, motor nerve conduction velocity and sensory nerve conduction velocity and the level of ET-1,NO,TNF-α before and after treatment, respectively.Results:The total effective rates of ALA+IPC group was 93.33%,which was significantly higher than ALA group(73.33%) or IPC group(66.67%).After treatment, the nerve conduction velocity of three groups both increased than those before treatment, and the ALA+IPC group had the best efficacy compared with other groups.ET and TNF-α were decreased obviously, and NO was heighten obviously in the ALA+IPC group after the treatment(P<0.05).Conclusion:The combined treatment of ALA and IPC can effectively reduce the inflammatory reaction and improve vascular endothelial function in DPN patients, and deserves to be popularized in clinic.

Alpha-lipoic acid;intermittent pneumatic compression;diabetic peripheral neuropath; endothelin;tumor necrosis factor-α

R587.1 <[文献标志码]A class="emphasis_bold">[文献标志码]A DOI:10.11851/j.issn.1673-1557.2015.04.004[文献标志码]A

10.11851/j.issn.1673-1557.2015.04.004

A DOI:10.11851/j.issn.1673-1557.2015.04.004

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20150721.1717.030.html

2014-08-15)

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