腹腔恒温热灌注联合静脉化学治疗用于直肠癌根治术后43例

田秀华

（河北省承德市隆化县医院肛肠科，河北 承德 068150）

腹腔镜下直肠癌根治术具有切口小、并发症少、术后恢复快等优点，近年来临床应用越来越广泛，但术后患者仍面临局部复发、切口与腹膜种植转移、肝转移的风险。结直肠癌根治术后5年内局部复发和肝脏转移可达37%[1]。杀灭手术原因造成的脱落肿瘤细胞与残留微小转移灶，是改善结直肠癌预后的重要措施，因此术后常需给予一定疗程的辅助化学治疗（简称化疗）。腹腔热灌注化疗（intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy，IHPC）是我院近年开展的一项将热疗与化疗相结合的新型治疗技术，笔者将其与术后常规静脉化疗联合用于中低位直肠癌根治术后的辅助治疗，以进一步探索并完善降低直肠癌根治术术后复发与肿瘤种植转移的治疗方案，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经医院医学伦理委员会审查批准。选取2011年7月至2012年12月行直肠癌根治术的患者，术前均经直肠镜检查证实肿瘤距齿状线小于10 cm，卡氏生存质量评分(KPS评分)＞65分，预计生存期＞6个月，签订随访协议；排除肿瘤原发灶切除后复发，伴远处转移，造血功能异常，未完成化疗方案及化疗后24个月随访期内丢失的患者。共有91例患者完成24个月随访观察，其中男 52例，女39例；年龄43～64岁；腺癌59例，鳞癌32例；TNM分期Ⅱb期17例，Ⅲa期 43例，Ⅲb期 31例；行 Dixon手术84例，Miles手术7例。按照随机数字表将患者分为术后联合化疗组（A组，48例）与静脉化疗组（B组，43例）。两组患者性别、年龄、病理分型、临床分期、手术类型等特征比较，无显著性差异（P＞ 0.05），具有可比性，详见表 1。

表1 两组患者基础特征比较[例(%)]

1.2 治疗方案

所有患者均在气管插管全身麻醉下行腹腔镜直肠癌根治术，手术按照直肠系膜全切除原则行肿瘤手术切除与淋巴结清扫。A组术后腹腔镜引导下自第2，3，4戳孔处置入灌注和流出管道，按照顺铂(DDP，规格为每支10 mg，齐鲁制药海南有限公司，国药准字 H20073652）100 mg/m2、5－氟尿嘧啶（5－FU，西安海欣制药有限公司，国药准字 H20050511，规格为每支 250 mg）500 mg /m2、地塞米松10 mg、0.9%氯化钠注射液3 000～4 000 mL比例配制灌注液，外接HG－CZ－102型热灌注化疗仪(珠海和佳医疗设备有限公司)，依据患者耐受情况及灌注顺畅程度确定灌注流量，设定灌注速率为 400 ～500 mL /min，入体温度为（44±0.5）℃，出体温度为（40±0.5）℃，持续灌注 60～90 min；灌注结束后，开放引流管排出灌注液，腹腔保留液体1000 mL；术后留置腹腔引流管，连续热灌注化疗3次，两次灌注化疗时间间隔为48 h。灌注化疗结束1周后行全身静脉化疗，静脉化疗采用奥沙利铂（L－OHP）、5－氟尿嘧啶（5－FU）、亚叶酸钙（LV）方案：L－OHP(规格为每支5 mg，江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20000337)130 mg/m2加入0.9%氯化钠注射液500 mL稀释2 h内静脉滴注，第1天；5－FU 500 mg/m2加入0.9%氯化钠注射液500 mL稀释6 h内静脉滴注，第2～6天；亚叶酸钙（规格为每支100 mg，扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司，国药准字 H20073593）100 mg/m2加入0.9%氯化钠注射液250 mL稀释2 h内静脉滴注，第2～6天。每3周为1个化疗周期，连续化疗3个周期。期间监测心、肝、肾功能变化，对Ⅱ度以上药物毒性反应对症处理。B组术后2周直接开始静脉化疗，化疗方案同A组。

1.3 观察指标

记录两组手术并发症、化疗药物毒性反应及化疗后2年内复发率。化疗药物毒性反应及程度分级依据美国国家癌症研究所（NCI）2006年制订的药物毒性标准CTC－3.0版进行判定。患者化疗结束后随访24个月，记录期间局部复发和切口种植转移发生情况及术后24个月生存率，随访期间经肠镜或盆腔CT检查发现吻合口肿块或附近器官、组织及淋巴结出现肿瘤侵犯征象定义为复发。

1.4 统计学处理

采用 SPSS 19.0软件进行分析，构成比数据比较采用 χ2检验，不满足条件者通过四格表数据精确概率法求取 P值，采用Kaplan－Meier法绘制无瘤生存时间曲线，无瘤生存时间分布的比较采用Log－Rank检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

结果见表 2至表4、图 1。

表2 两组患者术后并发症发生情况比较[例(%)]

表3 两组患者化疗药物毒性反应比较[例(%)]

3 讨论

中低位直肠癌多以中晚期居多，患者根治术后5年生存率为36.3% ～ 52.1%[2－3]。手术穿刺孔和切口的高肿瘤种植转移及吻合口复发率一直是腹腔镜结直肠癌手术安全方面的挑战[4]。手术中即便控制低气压状态、避免CO2排出、肠管移出腹腔时行切口保护、切口关闭时行常规冲洗等措施，但穿刺孔复发，手术切口、戳孔的复发率仍高达 1.2% ～21%[5－6]；同时，结直肠癌细胞侵犯浆膜层就可发生腹腔内种植性转移，通过血流出现肝转移[7]；此外原发灶切除后，残存或脱落的肿瘤细胞在24 h内发生动力学改变而加速增殖[8]。因此，防止脱落肿瘤细胞的种植及微小残留癌灶的成活对于确保手术效果、预防复发具有重要意义。

表4 两组患者转归情况比较

图1 两组患者化疗结束后随访期内无瘤生存曲线比较

FOLFOX方案是近年来胃肠道肿瘤应用最广泛的高效低毒化疗方案[9]。方案中L－OHP是第3代铂类化合物，可抑制肿瘤细胞DNA的合成及修复；5－FU易穿透肿瘤细胞膜，抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧尿嘧啶核苷酸转变为脱氧胸腺嘧啶核苷酸，干扰DNA的合成，与L－OHP作用协同，能明显抑制大肠癌细胞株的生长；亚叶酸钙则能增强5－FU的抗肿瘤作用。术后传统静脉辅助化疗虽可消除手术不能识别的微小转移癌灶，但由于血浆－腹膜屏障的存在使腹腔药物浓度较低，难以有效杀灭腹腔内残存肿瘤细胞。

IHPC是一种集区域化疗、热疗、低渗灌洗为一体的区域化疗方法。该疗法借助大量0.9%氯化钠注射液作为灌注载体，能使化疗药物与腹腔内脏器、腹膜、肠袢接触，使腹腔内脱落癌细胞和残留微小癌灶直接持续浸润在高浓度药液中，是静脉化疗局部药物浓度的3～10倍[10]。IHPC将药物温度加热至42～45℃，该温度接近或超过多数肿瘤细胞43℃的临界致死温度[11]，能改变癌细胞细胞膜的通透性，有利于化疗药物的渗透，造成癌细胞缺氧、酸中毒，加快肿瘤细胞内的溶酶体活性与肿瘤细胞的崩解，同时也可加速瘤细胞DNA双链断裂，促进癌细胞变性、凋亡[12]。此外腹腔灌注药物可经门静脉入肝，杀死肝内的游离癌细胞，并可预防癌细胞向门静脉和肝内蔓延，且化疗药物直接经肝脏代谢，减轻药物对全身的不良反应。IHPC通常选择水溶性大分子物质，药物既可通过腹膜－血管屏障，又能更好保留于腹膜腔内发挥杀肿瘤作用[13]。DDP是腹腔化疗常用药物，分子量较大，水溶性好，稀释液对组织刺激小，注入腹腔后不容易透过腹腔屏障，使腹腔内药物浓度高于血浆浓度。直肠癌根治术后，行 DDP＋5－FU灌注化疗可显著降低血清癌胚抗原（CEA）、血清糖蛋白（CA199）、恶性肿瘤特异生长因子（TSGF）等肿瘤标志物水平[14]，连接恒温循环系统后，可充分发挥热疗、局部化疗和低渗冲洗协同优势，更有利于杀灭脱落癌细胞与微小转移灶。

Meta分析表明[15]，结直肠癌根治术后行IHPC的3年生存率RR 为 2.13（95%CI:1.45，3.13）。本试验结果表明，A 组除有1例患者出现肠梗阻外，其余切口感染、腹腔出血、吻合口瘘、皮下气肿发生率等并发症与B组相近，说明术毕时采用IHPC并未明显增加手术并发症发生率；两组化疗药物毒性反应发生率无明显差异，且A组骨髓抑制、肝功能损害发生率甚至略低于B组，说明IHPC联合静脉辅助化疗未显著增加毒性反应；此外，24个月随访期内，A组局部复发率、切口种植转移率、肝转移率均一定程度低于B组，而患者平均复发时间、24个月生存率高于B组，上述差异虽无统计学意义，但A组表现出降低肿瘤复发与肿瘤种植转移的趋势。

综上所述，IHPC联合常规静脉化疗，能进一步杀灭脱落癌细胞；直肠癌腹腔镜根治术联合IHPC与术后静脉化疗可降低肿瘤复发与种植转移几率。但本试验样本量较小，随访时间较短，有待于进一步作3至5年的随访观察，以便进一步探求IHPC的远期效果。

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