ER、PR 及Ki67 在乳腺癌新辅助化疗中的意义及预后相关因素分析

黄华俊 王玲 韩芳

自从20 世纪70 年代起至今，乳腺癌为一种全身性的疾病”的观点于临床工作中已经逐渐达成共识［1，2］。乳腺癌容易发生淋巴结的转移与血行播散，即便是早期的肿瘤，也非常可能存在者亚临床的转移，由此决定了乳腺癌在实施外科手术之外还需其他的全身治疗显得十分必要［3，4］。我院研究了ER、PR 及Ki67 在乳腺癌新辅助化疗中的意义及其预后相关因素分析，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2012 年6 月至2014 年2月我院接诊的120 例乳腺癌新辅助化疗患者。整个研究均在患者的知情同意下进行，并经过我院伦理委员会的批准。所有患者于入院检查经病理已确诊为乳腺癌，全部患者为女性，年龄23 ～54 岁，平均年龄(41.4±11.3)岁。其中77 例为绝经前的患者，43 例为绝经后的患者。临床分期参照2010 年的AJCC(第7 版)D的标准进行分期，ⅡA 期49 例，ⅡB 期21 例，ⅢA 期40 例。患者的病理类型:浸润性导管癌为110 例，低分化癌2 例，浸润性小叶癌5 例，大汗腺癌3 例。

1.2 方法 所有患者入院后均接受基于蒽环类与紫杉醇类的化疗方案，表柔比星(上海罗氏制药有限公司，批号:111023223)，剂量为75 ～100 mg/m2，采用静脉输入，多西紫杉醇(成都生物制药有限公司，批号:32256677)，剂量为75 ～100 mg/m2，采用静脉滴入，在进行2 个周期的时候行临床体检，进行B 超评价，若疾病进展者需要换化疗的方案或者手术。在完成5 ～7 个周期的化疗后，可以根据患者对于化疗的治疗情况与患者意愿实施改良根治术或者保留乳房的手术。免疫组织化学的检测所有患者在接受新辅助化疗前所有患者均接受乳腺的原发病灶的空心针活检。在新辅助化疗以后共有95 例患者接受实施改良根治术，25例患者接受实施保留乳房手术。其手术标本在经10%甲醛溶液进行固定以后送检，使用免疫组织化学的方法检测患者ER、PR、Ki-67 的表达的情况。ER 与PR 的评估标准:阴性为细胞染色＜1%;阳性(+)细胞染色1% ～25%，中等阳性(+ +)细胞染色26% ～50%，强阳性(+ + +)细胞染色＞50%。

1.3 观察指标 根据1979 年世界卫生组织关于实体瘤的疗效评定标的准来进行评估:患者临床完全缓解(CR)为临床检查发现肿瘤完全消失且＞1 个月;患者临床部分缓解(PR)为肿瘤的体积缩小≥50%，且＞1个月;患者病情稳定(SD):肿瘤体积缩小≤50%或者增加≤25%;患者疾病进展(PD)为肿瘤的体积增加＞25%或者出现新的病灶。CR + PR 是总的有效率(OR)。而病理完全缓解(pCR)为手术标本中的原发肿瘤部位以及淋巴结均无浸润性的肿瘤细胞［5，6］。

1.4 统计学分析 应用SPSS 18.0 统计软件，计量资料以±s 来表示，采用t 检验，计量资料采用χ2检验，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者新辅助化疗前的ER、PR 及Ki67 指标与化疗后的疗效关系分析 患者ER、PR 及Ki67 指标的阳性组与阴性组相比较均无统计学意义(P ＞0.05);ER 阴性组的pCR 明显高于阳性组，两者比较差异有统计学意义(P ＜0.05);PR 阴性组的pCR 高于阳性组，两者比较差异有统计学意义(P ＜0.05);Ki67 阴性组与阳性组的pCR 相比较无统计学意义(P ＞0.05)。见表1。

表1 患者新辅助化疗前的ER、PR 及Ki67 指标与化疗后的疗效关系分析 例(%)

2.2 患者新辅助化疗前ER、PR 及Ki67 之间的关系分析 患者的ER 与PR 间具有显著的相关性(P ＜0.01)，Ki67 与ER 以及PR 存在明显的负相关(P ＜0.01)。见表2。

表2 患者新辅助化疗前ER、PR 及Ki67 之间的关系分析例(%)

2.3 患者新辅助化疗后ER、PR 及Ki67 指标的变化分析 治疗后患者的Ki67 高表达病例数明显减少(P ＜0.01)。见表3。

表3 患者新辅助化疗后ER、PR 及Ki67 指标的变化分析n =120，例(%)

3 讨论

乳腺癌为一种古老又为常见的疾病。在公元前三千多年古埃及EdwinSmith 就于其外科的论著中书写记录过8 例乳房中的隆起肿瘤与溃荡［7，8］。过去对于乳腺癌认为是一种局部的疾病，乳腺癌的治疗经历了从使用火灼治疗的局部外科一直到以解剖概念作为主导而进行的乳腺癌根治术［9，10］。在经过漫长年代探索与发展以后，形成了从单一外科手术的模式转至以手术为主，同时兼用放疗、化疗与内分泌治疗的多学科共同协作的综合治疗;并且从破坏性根治术朝兼顾功能治疗的保乳术，而且微创手术的发展也逐渐运用于其中［11，12］。

乳腺癌得辅助化疗作是乳腺癌的综合治疗中的一个重要部分，其于乳腺癌的治疗中的效用十分显著［13，14］。乳腺癌的新辅助化疗(同时也称术前化疗)首次开展于20 世纪70 年代，由Haagensen 与Stout 最先提出这一概念。进行乳腺癌的新辅助化疗可以对不可以手术的局部进展期的乳腺癌实施诱导化疗。

新辅助的化疗相比于此前辅助化疗有较多优势:首先是一种侵入性治疗方法，其可以把肿瘤对于化疗的敏感程度在早期便反应出来，以便及时进行调整治疗的方案，以期能够达到最大的治疗效果与最小毒副反应，以决定最优手术方式［15］。在化疗中没有明显效益的患者也可以为术后治疗来提供有用信息，所以进行新辅助化疗可以使临床医生根据患者对于药物具体反应来调整用药方案。我院研究了ER、PR 及Ki67 在乳腺癌新辅助化疗中的意义及其预后相关因素分析，发现患者ER、PR 及Ki67 指标的阳性组与阴性组相比较结果大致相同;而ER 阴性组的pCR 明显高于阳性组，说明ER 阴性率越高则达到pCR 的可能性越大，治疗的效果也就越好。

总体来说，对于乳腺癌患者而言，实施新辅助的化疗相比辅助化疗具有更高安全性以及有效性。但是，实施新辅助化疗仍然存在一些不足之处，主要有:(1)在新辅助化疗的化疗过程当中，如果新辅助化疗治疗无效，则不得不推迟手术的治疗时间，从而导致某些原本就可以手术进行切除的肿瘤发展为不能切除或者不可治愈。(2)进行新辅助的化疗后，患者的肿瘤大小以及淋巴结等的状况均发生了变化，这样会，模糊了肿瘤真正病理分期，从而影响某些肿瘤临床分期以及治疗和疗效评估。我院的研究显示，PR 阴性组的pCR高于阳性组，说明PR 阴性率越高则达到pCR 的可能性越大，治疗的效果就越好，研究也发现但患者的ER与PR 间具有显著的相关性，说明ER 与PR 二者在乳腺癌实施新辅助化疗中的发生具有显著关联。

Ki67 为一种与增殖细胞相关联的核抗原，于细胞的G1，M 期中均有表达，在G0 期中缺如，为目前用来检测肿瘤细胞的增殖活性的最为可靠的标记之一。所以Ki67 可以作为乳腺癌实施新辅助化疗后的疗效判断。我院的研究显示，Ki67 阴性组与阳性组的pCR 相比大致相同，而Ki67 与ER 以及PR 存在明显的负相关，治疗后患者的Ki67 高表达病例数明显减少。说明Ki67 对于乳腺癌实施新辅助化疗后的疗效判断具有重要价值。

综上所述，ER、PR 及Ki67 可以作为临床乳腺癌新辅助化疗的疗效预测指标。

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