合成(3R，4R)-3-［(1'R)-叔丁基二甲基硅氧乙基］-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的新方法

曹 佳，陈智栋，钱 广

(1.常州大学 石油化工学院，江苏 常州 213164;2.嘉兴学院生物与化学工程学院，浙江 嘉兴 314001;3.浙江省芳烃磺酸工程技术研究中心，浙江嘉兴 314001)

培南类药物常用于治疗对青霉素和先锋霉素有耐药性的细菌导致的感染［1－2］。(3R，4R)-3-［(1'R)-叔丁基二甲基硅氧乙基］-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮(1)是合成培南类药物的重要中间体［3］。目前，合成 1 的方法［4－6］均存在步骤繁杂，收率较低等缺陷。如苏氨酸依次经重氮化、溴代、亲核取代、脱保护基合成1，总收率仅30%。

为简化合成路线，提高收率，本文在课题组前期研究成果［7］的基础上，将(3R，4R)-3-［(1'R)-叔丁基二甲基硅氧乙基］-4'-乙酰氧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮(2)依次经铋酸钠/浓硫酸体系氧化和亚硫酸氢钠还原，合成了1(Scheme 1)，收率62%，其结构经1H NMR，IR和 EI-MS表征。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WRS-2型熔点仪(温度未校正);MR-400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);Nexus 470型红外光谱仪(KBr压片);Autospec Ultima型质谱仪;FL-2200型液相色谱仪［Hypersil ODS2色谱柱:250 mm ×4.6 mm ×5 μm，流动相为 0.01%冰醋酸-乙腈(V/V=4/6)，检测波长为220 nm，流速为1.2 mL·min－1，柱温40 ℃，进样量为20 μL，出峰时间为 7 min］。

2按文献［7］方法合成;其余所用试剂均为分析纯。

1.2 1 的合成

于－10℃在反应瓶中加入2 12.15 g(30 mmol)的乙腈(300 mL)溶液和铋酸钠14.22 g(45 mmol)，搅拌下缓慢滴加浓硫酸30 mL，滴毕，于－10℃反应3 h［TLC检测，展开剂:V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶1］。过滤，向滤液中缓慢滴加饱和亚硫酸氢钠溶液300 mL，滴毕，于室温反应1 h。于常温蒸除大部分溶剂，加水析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯-正己烷(V/V=1/1)重结晶得白色粉末1 5.35 g，收率 62%，纯度 99.2%，m.p.106 ℃ ～108 ℃(105 ℃ ～106 ℃［8］)，［α］25D+49.2°(c 1 MeOH)(+50.8°［8］);1H NMR δ:0.03［s，6H，Si(CH3)2］，0.83(s，9H，CH3in Bu)，1.22(d，J=6.4 Hz，3H，CH3)，2.07(s，3H，CH3in Ac)，3.14(dd，J=1.2 Hz，2.4 Hz，1H，CH)，4.17 ～4.20(m，1H，CH)，5.80(d，J=1.5 Hz，1H，CH)，6.60(br s，1H，NH);IR ν:3 400，2 900，1 780，1 740 cm－1;EI-MS m/z:286。

2 结果与讨论

目前，脱除2上的甲氧苯基常用的氧化剂为臭氧［9］。该方法是在低温高压条件下反应48 h脱除2上的甲氧苯基。成本较高，操作复杂，易爆震。硫酸铈也可用于脱除2上的甲氧苯基［10－11］，但产物产率和纯度均较低。

我们认为本反应本质上是C－N的断裂［12－13］。为此，在实验中尝试了多种氧化剂［14－16］对反应的影响，结果见表 1。

表1 氧化剂和反应温度对1收率的影响Table 1 Effect of oxidants and reaction temperature on yield of 1

由表 1可见，NaBiO3，Ce(NH4)2(NO3)6，NaBrO3和 O2作氧化剂，均可制得1。其中，以NaBiO3为氧化剂时，反应温度不宜过高(－10℃)。此外，以NaBiO3为氧化剂，原料转化率较高(99%)，收率和纯度也较高(62%和99.2%)。转化率较高但收率不高的可能原因在于3稳定性较差，反应过程中有其它副产物生成。

3 结论

报道了培南类药物的重要中间体——(3R，4R)-3-［(1'R)-叔丁基二甲基硅氧乙基］-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮(1)的合成新方法。相对于传统合成工艺，该方法反应时间由约50 h缩短至3 h左右，反应温度由－25℃提高至－10℃，避免了使用高压臭氧等高危条件，1纯度由92%提高至 99.2%。

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