5-甲氧基靛红的简便高效合成

刘 冲，李国柱，文凤翠，丛 榕，刘风娇，方俊逸，江 杰，吴明书

（海南师范大学 化学与化工学院，海南 海口 571158）

5-甲氧基靛红的简便高效合成

刘 冲，李国柱，文凤翠，丛 榕，刘风娇，方俊逸，江 杰，吴明书*

（海南师范大学 化学与化工学院，海南 海口 571158）

从5-甲氧基苯胺出发，探索出了用Sandmeyer法两步合成目标分子5-甲氧基靛红的合成方法，找到了合成目标分子的最佳条件：以水为溶剂，在90℃条件下，5-甲氧基苯胺与水合氯醛，盐酸羟胺反应3.5 h，得到对甲氧基异亚硝基乙酰苯胺，产率95%.在92℃，浓H2SO4（75%）条件下环合,经水解后得到5-甲氧基靛红，产率为88%.使用该方法合成5-甲氧基靛红，反应操作简便高效.

5-甲氧基靛红；Sandmeyer合成法；靛红衍生物

靛红首次由阿道夫·冯·拜尔于1878年首次全合成，又名吲哚-2,3-二酮，广泛存在于很多植物和海洋生物当中，是合成颜料、染料以及医药的重要原料[1-10].由于靛红上苯环、氮原子的存在，使它有很多活性，可以从不同部位修饰，或者多个部位同时进行修饰，得到多种靛红衍生物，5-甲氧基靛红就是其衍生物之一.

合成靛红的经典方法是Sandmeyer法[11-12].该方法反应成本低廉、操作简单、反应温和、产率高更具有经济价值,适合大量制备.

反应原理见下式：

然而，应用Sandmeyer法合成5-甲氧基靛红时，环合反应的产率却很低.基于已有的文献，经过大量实验，摸索出了合成5-甲氧基靛红的最佳的反应条件.

1 实验部分

1.1 试剂和仪器

所有反应均在敞开空气条件下进行.所用原料均购自Aladin化学试剂公司，购买后直接使用.反应均通过TLC跟踪.核磁共振谱由Bruker AVANCE-400型核磁共振仪测定，以TMS为内标（δ=0）.

1.2 对甲氧基异亚硝基乙酰苯胺[7，12]2的合成

在装有恒压滴液漏斗及温度计的500mL三颈瓶中加入42.5 g（0.05 mol）Na2SO4和100mL H2O，搅拌溶解.搅拌条件下，将9 g水合氯醛用40mL水溶解后滴加，然后再滴加由6.15g（0.05 mol）5-甲氧基苯胺和6mL浓盐酸、40mL H2O配成的溶液，得到灰黄色浊液.最后滴加由11 g（0.16 mol）盐酸羟胺和40mL水配成的溶液，在油浴锅中逐渐加热至90℃，通过TLC跟踪反应，3.5 h后，冷却，得到黄褐色沉淀.过滤，水洗，干燥，得到黄褐色粉末（9.22 g），产率为95%.

此步产品不需纯化，可直接进行下一步反应.反应机理如下：

1.3 5-甲氧基靛红的合成

将45mL浓度为98%的H2SO4加入15mL H2O中，稀释倒入装有温度计的250mL三颈瓶中，加热至80℃，搅拌下快速加入9.7 g（0.05 mol）化合物2，加料过程中温度控制在85～90℃为宜，加料完毕体系加热至92℃，搅拌2 min.将黑色反应液倒入300mL冰水混合物中冷却10 min，有土黄色沉淀析出，静置2 h，抽滤后得到土黄色粉末，烘干后得棕黑色粉末.得到目标产物7.79 g，产率88%.熔点：175-176℃.反应机理如下：

产物4的结构测定数据为：

1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：10.84(s,1H), 7.18(t,J=2.8Hz,1H),7.09(d,J=12Hz,1H),6.84(d, J=8Hz,1H),3.74(s,3H)；

13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)：184.67,159.57, 155.32,144.66,124.87,118.11,113.23,108.79,55.79.

2 结果与讨论

2.1 化合物2的制备

经实验证明反应温度对反应时间和生成物产率均有一定影响，温度过低或者过高产品产率均不理想.经过筛选，确定了最佳反应条件为：反应温度为90℃，反应时间为3.5 h（见表1）.

2.2 环合反应最佳反应条件的筛选

通过分析，由于甲氧基是强推电子基团，环合反应所需硫酸不需要具备太强的氧化性.因此设想：将浓硫酸稀释后使用.经过筛选（见表2-表4），最佳的比例为浓H2SO4∶H2O（体积比）=3∶1，最佳反应温度为92℃，最佳反应时间为2 min.

表1 温度和时间对化合物2的产率的影响Tab.11 Effect of temperature and time on the yield of compound 2

表2 浓硫酸与水体积比1∶0Tab.2H2SO4∶H2O(V/V)=1∶0

表3 浓硫酸与水体积比2∶1Tab.3H2SO4∶H2O(V/V)=2∶1

表4 浓硫酸与水体积比3∶1Tab.4H2SO4∶H2O(V/V)=3∶1

3 结论

经过探索，合成化合物2的最佳反应条件为：反应温度为90℃，反应时间为3.5 h，产率为95%；环合反应最佳的反应条件为：浓H2SO4∶H2O（体积比）=3∶1，最佳反应温度为92℃，最佳反应时间为2 min，产率88%.

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责任编辑：毕和平

The Highly Efficient Synthesis of 5-methoxy-isatin

LIU Chong，LI Guozhu，WEN Fengcui，CONG Rong，LIU Fengjiao，FANG Junyi，JIANG Jie，WU Mingshu＊
（School of Chemistry and Chemical Engineering，Hainan Normal University，Haikou571158，China）

Two-step synthesis of 5-MeO isatin using 5-MeO aniline with the method called Sandmeyer has been ex⁃plored.The optimum reaction condition for the synthesis of 2-(hydroxyimino)-N-(4-methoxyphenyl)acetamide is in water, three components 5-MeO aniline and chloral hydrate and hydroxylamine hydrochloride as bases have been reacting together at 90℃for 3.5 hours，leading to the desired product in 95%yield.After acid hydrolysis with concentrated sulfuric acid(75%)at 92℃,5-MeO isatin will be gained with 88%of yield.Therefore,with this highly efficient method,5-MeO isatin can be prepared in a large scale in laboratory.

5-methoxy-isatin；Sandmeyer method；Isatin derivatives

O 621.3

：A

：1674-4942（2015）01-0047-02

2014-11-30

国家自然科学基金（21162008）；2014年度海南省大学生创新训练项目；海南师范大学研究生创新项目（Hsyx2014-38，Hsyx2014-39）

*通讯作者