奥沙利铂所致急性神经兴奋症状的观察

王小艳，王志伟，杨萍萍，李海鹰

(青岛市中心医院,山东 青岛 266042 1 干部保健科； 2 肛肠外科)



奥沙利铂所致急性神经兴奋症状的观察

王小艳1，王志伟2，杨萍萍1，李海鹰1

(青岛市中心医院,山东 青岛 266042 1 干部保健科； 2 肛肠外科)

目的 探讨应用奥沙利铂化疗病人急性神经兴奋症状的发生情况。方法 结直肠癌病人80例，接受以奥沙利铂为基础的化学治疗(FOLFOX-4、FOLFOX-6或XELOX方案)，分别于应用奥沙利铂化疗的第1个周期、所有化疗方案结束后进行临床神经功能评价。在评价时，病人被要求回答是否存在及存在哪些急性神经兴奋症状。结果 有66例病人出现典型的急性周围神经炎的症状，其中36例(54%)同时出现非典型的神经兴奋症状，包括气短(32%)、下颌痉挛(26%)、抽筋(20%)、吞咽困难(18%)、声音改变(4%)、视力改变(1%)、眼睑下垂(1%)。奥沙利铂化疗所引起的非典型神经兴奋症状与病人的化疗方案、奥沙利铂的累积量和病人的年龄间没有显著关系(P>0.05)。结论 奥沙利铂化疗引起的急性非典型的神经兴奋症状有很高的发病率，并可能逐渐进展为慢性，应对这些病人进行密切监测。

奥沙利铂；药物毒性；症状和体征

奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后的第三代铂类抗癌药，有更强的细胞毒作用而不良反应少。其主要的毒副作用是神经毒性，表现为感觉异常、末梢和外周感觉迟钝、麻木甚至疼痛，成为目前奥沙利铂剂量限制或停止使用的直接原因[1-2]，其典型临床表现为感觉异常，寒冷可诱发加重[3]；还有一些非典型症状，包括下颌痉挛、吞咽困难、声音改变、视力改变、眼睑下垂等[4-5]。本研究主要探讨结直肠癌病人奥沙利铂化疗引起的非典型神经兴奋症状的发生情况。

1 资料和方法

1.1一般资料

结直肠癌病人80例，经临床病理检查确诊，其中男54例，女26例，年龄39～82岁，平均(62.7±9.8)岁。所有病人均接受以奥沙利铂为基础的化学治疗。纳入标准：肝肾功能正常，预期寿命>9个月，KPS评分>70分。排除有可能会导致或加重周围神经炎的疾病史或不良生活习惯，其中包括糖尿病、肾功能不全、酗酒、维生素B12缺乏等。42例接受FOLFOX-4方案化疗，27例接受FOLFOX-6方案化疗，11例接受XELOX方案化疗。本研究经医院伦理委员会授权同意，所有病人签署知情同意书。

1.2化疗方案

1.2.1FOLFOX-4方案 奥沙利铂85 mg/m2静脉滴注，第1、2天；左亚叶酸钙200 mg/m2静脉滴注，第1、2天；氟尿嘧啶(5-FU) 400 mg/m2静脉注射，第1、2天；5-FU 600 mg/m2静脉滴注,第1、2天。每2周重复1次化疗，共化疗12次。

1.2.2FOLFOX-6方案 奥沙利铂85 mg/m2静脉滴注，第1天；5-FU 400 mg/m2静脉注射，第1天；5-FU 2 400 mg/m2静脉滴注(连续46 h)，第1天。每2周重复1次化疗，共化疗12次。

1.2.3XELOX方案 奥沙利铂130 mg/m2静脉滴注，第1天；口服卡培他滨2 000 mg/m2， 第1～14天。每21 d重复1次，共8次。

本文3种方案单次化疗奥沙利铂的平均剂量为(178.0±42.9)mg(80～260 mg)，奥沙利铂平均累积剂量为(1 635.0±306.5)mg(848～2 280 mg)。在应用奥沙利铂化疗过程中对奥沙利铂的神经毒性未给予任何的预防性治疗。

1.3评价指标及方法

所有病人分别于应用奥沙利铂化疗的第1个周期、所有化疗方案结束后进行临床神经功能评价。神经功能评价方法：病人被要求回答是否存在周围神经兴奋症状及其特点，以及症状开始出现的时间。典型的周围神经炎症状包括：口周感觉异常，咽喉部感觉迟钝，四肢末梢感觉麻木；非典型神经兴奋的症状包括：气短，吞咽困难，肌肉不自主收缩，下颌痉挛，声音改变，视力改变，眼睑下垂。

1.4统计学方法

应用SPSS 12.0软件进行统计学处理，数据间比较采用t检验，以P<0.05为差异有显著性。

2 结 果

2.1奥沙利铂化疗引起神经症状的发病情况

本文80例病人中有66例(82%)出现典型的周围神经炎的表现，包括肢体末梢、口唇和口周的感觉异常和感觉迟钝。66例病人中，有36例(54%)同时出现非典型的神经兴奋症状，这些不典型症状单独出现或者2～3种同时出现，包括气短(32%)、下颌痉挛(26%)、抽筋(20%)、吞咽困难(18%)、声音改变(4%)、视力改变(1%)、眼睑下垂(1%)。奥沙利铂化疗引起的非典型神经兴奋症状开始出现在前半部分化疗过程中，其中FOLFOX方案发生在第2～5周期，XELOX方案发生在第1～3周期，以后每次应用奥沙利铂化疗都会出现。这些症状出现在应用奥沙利铂后6～24 h，没有寒冷的诱因，持续约24～72 h，其中下颌痉挛和抽筋一般1 d内反复出现，呈阵发性发作，每次约1～5 min，未影响奥沙利铂用量及输注时间。

2.2非典型神经兴奋症状与临床因素的关系

奥沙利铂化疗所致非典型神经兴奋症状与奥沙利铂的累积剂量、化疗方案、单次化疗剂量及病人年龄之间均没有显著关系(P>0.05)。

3 讨 论

尽管国内外学者在积极寻找有效治疗和预防奥沙利铂化疗所致周围神经毒性的措施和方法，但是周围神经毒性仍然是导致奥沙利铂临床应用过程中减量甚至停药的主要原因。本研究中所应用的化疗药物除了奥沙利铂外均无神经毒性，病人出现的神经炎症状可以排除由奥沙利铂以外的药物引起。

奥沙利铂神经毒性的发生机制目前尚不明确，可能有两方面。①奥沙利铂本身蓄积造成的；②由其代谢产物草酸(盐)引起的。HOLMES等[6]研究认为，铂类药物引起的神经毒性是由于铂在外周神经系统蓄积所致，主要的损伤部位可能在脊髓背根中心神经元。已有研究表明，铂在神经系统中的积聚由多到少依次为脊髓背根中心神经元、神经根、外周神经[1]。奥沙利铂相关的神经毒性性质与顺铂相似; 与顺铂不同的是，奥沙利铂在脊髓背根中心神经元的病理表现源于药物的清除速度慢于蓄积速度。谷胱甘肽类药物可以阻止铂类化合物在脊髓背根中心神经元的最初蓄积，在对抗奥沙利铂的神经毒性中发挥有益作用也支持此种学说。GAMELIN等[7]研究结果显示，奥沙利铂的神经毒性症状源于其对细胞膜上离子通道的特殊作用。这种钠离子通道的变化是由奥沙利铂的体内代谢产物草酸盐引起的。奥沙利铂的急性毒性不存在形态学上的病理变化，而是一种通道病，即奥沙利铂通过影响钠离子通道，从而增强感觉神经元的兴奋性。慢性剂量累积性毒性表现为病理检查异常及电生理异常。其可能的机制：与急性神经毒性相同，通过影响钠离子通道，加剧神经细胞离子转运和能量代谢障碍，超出代偿限制，造成轴浆运输衰竭，神经细胞体缺乏反向运输带来的神经生长因子，周围神经纤维缺乏轴浆运输的促神经发育、修复作用，最终出现变性。

本文的结果显示，应用奥沙利铂化疗的病人中45%会出现非寒冷诱发的不典型神经兴奋症状，例如下颌痉挛、抽筋、吞咽困难等。已有研究表明，这些不典型神经兴奋症状的出现也是与奥沙利铂引起的感觉神经及运动神经的异常兴奋状态有关，这种兴奋状态类似神经性肌肉强直状态，有时可累及脑神经，例如三叉神经，从而引起像下颌痉挛这样的症状[2,8]。这种异常兴奋状态可能与奥沙利铂引起的钠离子通道持续兴奋状态及钾离子的电导系数下降有关，后两者可引起轴突的异常兴奋和神经元细胞的持续放电[9]。

本文结果还显示，奥沙利铂引起的非典型兴奋状态与病人的临床及基本特征没有明显的关系，考虑到奥沙利铂引起的急性神经毒性可能演变为慢性神经毒性，后者对病人的影响更大，临床医生应警惕并及早发现急性神经毒性的出现，对于出现不典型神经兴奋症状的病人，延长奥沙利铂的输注时间，可能会减少奥沙利铂神经毒性的发生[10-11]。

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(本文编辑 黄建乡)

OXALIPLATIN-INDUCED SYMPTOMS OF ACUTE NERVE EXCITABILITY: A CLINICAL OBSERVATION

WANGXiaoyan,WANGZhiwei,YANGPingping,LIHaiying

(Cadres Health Care Department of Qingdao Central Hospital, Qingdao 266042, China)

ObjectiveTo investigate the symptoms of acute nerve excitability (ANE) in patients induced by oxaliplatin chemotherapy.MethodsEighty patients with colorectal cancer treated with oxaliplatin-based therapy (FOLFOX-4, FOLFOX-6, or XELOX program) were evaluated in regard to their nerve function on the first week of chemotherapy. The patients were asked to answer if they had or which ANE involved.ResultsTypical symptoms of acute peripheral neuritis presented in 66 patients. Of whom, 36 (54%) appeared atypical symptoms of nervous excitement including shortness of breath (32%), jaw spasm (26%), fasciculations (20%), difficulty in swallowing (18%), voice change (4%), visual change (1%) and ptosis (1%). ANE caused by oxaliplatin chemotherapy was not statistically correlated with therapeutic regimen, cumulative dose of oxaliplatin or patient age.ConclusionThere is a high incidence of acute nerve excitability caused by oxaliplatin chemotherapy, which can gra-dually progress to chronic. A close monitoring is needed.

oxaliplatin; drug toxicity; symptoms & signs

2014-04-21;

2014-10-08

王小艳(1980-)，女，博士。

李海鹰(1967-)，女，硕士，副主任医师。

R453.9

A

1008-0341(2015)02-0149-03