分子医学影像设备研究进展（下）

孟祥溪，李素莹，周克迪，王贺宁，任秋实

北京大学 工学院生物医学工程系，北京 100081

分子医学影像设备研究进展（下）

孟祥溪，李素莹，周克迪，王贺宁，任秋实

北京大学 工学院生物医学工程系，北京 100081

编者按：作为当今生物医学工程领域先进的成像技术，分子医学影像技术能够在活体状态下对生物过程进行细胞和分子水平的定性和定量研究，在分子水平上对生物体生理、病理的变化进行实时、动态、在体、无创成像。近10余年，分子医学影像技术快速发展，同时在临床的应用也日益广泛。在这一期的系列文章中，我们主要对分子医学影像领域用于活体分子影像的各种合成探针进行了综述和分析，介绍了量子点在癌症成像方面的应用。同时我们也介绍了基于AMIC Ray-Scan 64 PET/CT成像系统的新药研发进展。

栏目主编：任秋实（北京大学生物医学工程学系）

任秋实教授于1984 年获得华中科技大学光学工程系学士，分别于1987 及1990 年获得美国俄亥俄州州立大学电子工程硕士及博士学位。曾任美国加州大学尔湾分校副教授，美国弗罗里达州迈阿密大学生物医学工程系助理教授。2006 年获得国家杰出青年基金，2007 年被评为长江学者特聘教授。2009 年至今，他担任北京大学工学院生物医学工程系系主任。任秋实教授的主要研究方向包括分子医学影像、多模态分子医学影像系统、智能化医疗器械与装备的研究与开发，主持国家重大科学仪器设备开发专项，国家重点基础研究发展规划(973计划) 首席科学家。已发表学术论文100 余篇；获得美国专利3 项和20 余项授权的中国专利；获4 次教育部科技进步奖和1 次中国高校科技成果二等奖。2014 年，任秋实教授的科研团队获得分子医学影像领域自然基金委审批的国内唯一创新研究团队。

1 概述

探针在分子影像的成像过程中处于中心的地位。目前，在利用生物体固有的分子特征进行非标记的（label-free）分子影像技术快速发展的同时[1]，探针仍然是实现如核医学影像等诸多模态的必要因素，也是增强成像对比度、放大生物本体特征、实现特殊成像模式的重要工具。分子影像探针选择性地增强和放大特定生物信号，因此其往往具有特异性的靶向部分。同时分子影像探针一般还具有显像部分和连接部分。

关于探针方面的系统性综述已经有很多[2-4]，本文仅简要回顾合成探针领域中个别具有特色的实例。

2 基于有机小分子化合物的分子影像探针

在药物中，有机小分子化合物是最为重要的一类，因此人类对其与生物的相互作用（代谢动力学、构效关系等）较为熟知。经过良好纯化的小分子化合物可以获得大量高度同一化的探针实体，使制备产物具有良好的重现性。最后，利用合成化学对小分子化合物进行结构改造和特殊官能团的修饰技术较为成熟。由于以上原因，这类化合物不仅构成经典的影像探针，也往往是其他复合型探针的组成部分。

2.1 放射性标记化合物

核医学影像技术利用放射性核素在衰变过程中的电离辐射实现成像，目前广泛应用的主要有利用γ光子直接成像的单光子发射断层扫描（SPECT）和利用正电子湮没的正电子发射断层扫描（PET）。在诸多放射性核素中，18F小分子化合物在PET上的应用最为广泛和成功，例如经典的18F-FDG即是重要的代表[5]。一些新型含氟小分子正在被用于临床实验和临床前实验，比如用于指示细胞增殖的核酸类似物18F-FLT[6]。

由于18F的半衰期仅为约110 min，其标记技术较为特殊。应对这一挑战，合成化学家开发了晚期碳氟键形成方法，如Ritters等人开发的利用钯催化剂构建碳氟键的方法[7]。也有开发基于微流控的快速合成装置[8]。

Zhu等人利用18F-FDG和18F-FLT对淋巴癌患者进行成像，发现不同临床分型的淋巴瘤对两种放射性标记药物的摄取量比例不同，因而可以通过SUVmax予以区分[9]。另有一些金属元素的核素，可利用螯合作用与小分子结合。

2.2 小分子荧光染料

荧光染料主要用于光学分子影像模态。对于活体的光学分子影像，其发射的波长往往要求在近红外（NIR）区域，以获得较好的组织穿透能力。因此，生物相容性的NIR小分子荧光染料就尤为重要。目前重要的NIR包括花菁染料（Cy系列染料和通过FDA批准的ICG染料）、方酸类染料、酞菁和卟啉衍生物染料、硼-二吡咯亚甲基染料（BODIPY，又称氟硼荧）类似物等几类。根据构效关系，在现有化合物上进行化学修饰可以改进其光学特性（激发和发射波长、量子产率、抗光漂白能力）、水溶性、毒性等特性[10]。NIR小分子荧光染料可以和其他分子或材料结合，获得靶向性或多模态等特性。

3 基于无机纳米材料的分子影像探针

随着材料化学的发展，无机纳米粒子的制备、表征与功能化技术不断提高，目前已经成为靶向性生物探针的重要类型。无机纳米材料包括不同的元素组成、晶格形貌、电子结构和几何外形，可以进行精确调控，获得理想的优异性能。

3.1 金属纳米粒子

金属纳米粒子在生物医学上有诸多应用。成像领域最为常用的是具有特殊表面等离激元共振（SPR）的惰性金属纳米粒子[11]和磁性金属纳米粒子，均在生物医学领域有广泛的应用。

C-C Chen等利用二(乙酰丙酮)铂(II)和五羰基铁的热分解制备了不同大小的铁铂合金纳米颗粒。利用抗HER2单克隆抗体修饰后，该材料被用于活体的磁共振-CT双模态成像探针[12]。G. Hadjipanayis等人用溶液还原法制备了铁纳米粒子并用二羧基封端的聚乙二醇包裹，研究了其MRI弛豫特性。

惰性金属纳米粒子不仅可以具有球状、立方状[13]、棒状[14]、线状[15]等种类繁多的形貌，而且其显著的SPR现象赋予其光学方面的应用潜力。另外金纳米粒子也是较为有效的新型CT对比增强剂[16-17]。Y. Xia等首先用中子照射197Au，将其部分转化成发生β衰变的198Au。用这些放射性的金为原料，他们利用原电池取代反应在银纳米立方体的表面合成了放射性的金纳米笼。这些金纳米笼放出的高能β射线在组织中产生契伦科夫辐射发出荧光，从而可以用于活体成像[18]。

3.2 荧光量子点

量子点是具有荧光特性的半导体纳米晶，因此其应用范围多为光学模态。在解决水溶性问题后[19]，传统量子点存在两个主要问题，其一含有重金属材料的量子点存在一定的毒性[20]；第二是传统CdTe量子点的激发和发射光谱在可见光范围，组织穿透能力差[21]。

新型的量子点材料在这些方面均有提高。H. Kobayashi等人利用两种不同波长的核壳结构（CdSe@ZnS）NIR量子点分别注入乳房淋巴结和上肢淋巴结，通过波长解析的光谱荧光成像方法观察到两处淋巴结的淋巴液向辅助淋巴结的流动[22]。同样用CdSe@ZnS量子点，Y-S. Lee等人将其与CdSe@CdS@ZnS多层量子点嵌入二氧化硅纳米粒子表面，再用一层二氧化硅壳层包覆提高生物相容性，并用这种低毒高效的纳米材料实现了活体荧光成像[23]。

另一个活跃的研究热点是自激发的量子点，此种量子点不需要外界光源的激发即可发射荧光。J. Rao等人将带羧基的量子点与海肾荧光素酶连接形成复合物，二者可以通过生物荧光共振能量转移（BRET）机制使量子点产生荧光[24]。X. Chen等将64Cu掺入CdSe/ZnS量子点，利用正电子发射产生的契伦科夫辐射产生契伦科夫能量转移（CRET）激发量子点[25]。

3.3 磁性纳米材料

磁性纳米材料主要用于MRI，除了上面的金属纳米粒子，还包括一些含钆的纳米材料，以及含铁的纳米材料等。如氧化铁纳米粒子[26]、尖晶石铁氧体纳米粒子[27]、铁-钴纳米粒子[28]等诸多磁性纳米材料都被应用于磁共振成像（MRI）或多模态探针。

Y. Hou等人开发了一种从羰基铁经溶液化学方法获得碳化铁（Fe5C2）纳米粒子的方法[29]，并在以此方法获得的纳米颗粒表面修饰了一层磷脂-聚乙二醇（DSPE-PEG），使之成为具有生物相容性的探针，获得了良好的MRI效果[30]。M. Gao在修饰有聚乙二醇的氧化铁纳米粒子表面连接了乳铁蛋白。利用带有乳铁蛋白受体的脑内皮细胞的转胞吞作用，该纳米粒子能够穿越血脑屏障，在脑部MRI上产生信号[31]。

3.4 稀土发光纳米材料

稀土发光纳米材料主要指稀土上转换材料和稀土下转换材料。在组织和活体成像中，上转换稀土发光材料的应用更为广泛。稀土金属特殊的f轨道电子结构赋予其良好的发光性能。

R. Weissleder等人开发了一种修饰氧化钇上转换纳米粒子的方法，他们先用聚丙烯酸在氧化钇的表面形成一层包被，再用末端为氨基的聚乙二醇与之偶联，并连接上NIR染料。这种具有良好生物相容性的双通道荧光材料可以用于小鼠的血管显像[32]。M. Gao等利用含Gd的稀土上转换材料NaGdF4:Yb,Er连接抗EGFR抗体用于MRI和荧光的双模态分子影像，在LS180肿瘤异种移植模型上取得了良好的成像效果[33]。

3.5 氧化物纳米材料

除了上面提及的氧化铁、稀土金属氧化物等，还有一些氧化物的纳米粒子能够作为分子影像探针的载体。例如介孔二氧化硅[34]、二氧化钛[35]等，均已作为分子影像探针的载体。

介孔二氧化硅由于具有独特的孔道结构，可以吸附多种有机分子或较小的纳米材料，故有很多特殊的应用。L-W. Lo等人将ICG吸附在表面含有三甲基铵盐的介孔二氧化硅上，获得了一种具有理想生物分布的NIR荧光探针[36]。W. Cai等人利用介孔二氧化硅材料展示了生物偶联技术的强大能力，他们把铜螯合剂NOTA、NIR荧光染料800CW和靶向血管的抗体TRC105同时连接到介孔二氧化硅纳米粒子上，再螯合上放射性64Cu，成为一种PET和荧光的双模态探针[37]。

M. Koyakutty等人将少量Gd3+离子掺入二氧化钛，获得了一种MRI的纳米探针。他们研究了不同的二氧化钛晶形对于对比增强效果的影响，发现将钆离子掺入无定形的二氧化钛相较掺入锐钛矿型和金红石型的二氧化钛具有更好的T1增强效果，具有应用于活体成像的潜力[38]。

3.6 碳纳米材料

碳纳米材料在纳米科学领域具有重要的地位。它不仅具有庞大的家族，也一直是研究的热点。在分子影像探针方面，碳纳米材料具有丰富的应用。碳纳米材料应用于分子影像探针的主要形式包括碳纳米管[39]、富勒烯与金属富勒烯[40]、纳米石墨烯/石墨烯纳米带和氧化石墨烯[41]、荧光碳量子点/碳点[42]以及纳米金刚石[43]等。碳纳米材料在分子影像方面应用繁多，功能丰富，这里只简单举例说明。

荧光碳点即为纳米尺寸的单质碳，它具有类似于半导体荧光量子点的荧光特性。Y-P. Sun等首先将聚乙二醇修饰的碳量子点用于活体荧光成像领域。他们通过对这一材料的荧光性质和生物分布的研究展示了其作为纳米荧光探针的前景[44-45]。

H. Dai发表过很多关于碳材料作为分子影像探针的重要工作。在他的早期工作中，他用磷脂化的聚乙二醇（DSPE-PEG）通过磷脂一端的疏水作用与碳纳米管结合，而在聚乙二醇的另一端功能化靶向整合素αvβ3的RGD肽，用以进行活体光声成像[46]。在此基础上掺入含有螯合剂DOTA的DSPE-PEG并螯合上放射性64Cu，即可得到PET的分子探针[47]。近来他又报道了利用碳纳米管进行NIR-II成像的工作[48]。

4 基于合成软物质纳米材料的分子影像探针

软物质以其优异的力学、化学和热力学性质，成为生物相容性材料和生物响应性材料的重要门类。应用于活体分子影像的合成软物质多为软物质纳米材料，以其为载体可以构建丰富多样的探针形式。用于分子影像探针合成的软物质纳米材料主要包括枝状聚合物、胶束和囊泡以及脂质体和硅质体等。

4.1 枝状聚合物

枝状聚合物是一类广泛应用于药物传递与核酸转染的聚合物材料。它在分子影像方面的应用也较为成熟，早在20世纪90年代初，即有人利用枝状聚合物构建活体的MRI分子探针[49]。

最近M. Botta等人利用β-环糊精和聚酰胺-胺（PAMAM）构建了一种自组装的MRI探针。他们首先将8个β-环糊精通过一个带二硫键的连接分子连接在一代PAMAM上，同时将用螯合剂结合的Gd3+离子与金刚烷相连。由于β-环糊精和金刚烷之间的主-客体相互作用，二者形成组装体，从而增强了MRI的信号[50]。O. Taratula等人将配位硅的萘酞菁包裹进五代聚丙烯亚胺的疏水内核中，再用聚乙二醇修饰，获得具有NIR荧光成像与肿瘤光治疗功能的诊疗一体化纳米材料[51]。J. Fréchet等首先合成了基于酪氨酸的一代枝状聚合物，并在其8个末端通过聚环氧乙烷链接上靶向整合素αvβ3的环肽CRGDC。他们在枝状聚合物上修饰了76Br原子，用以进行PET成像[52]。

4.2 胶束和囊泡

胶束和囊泡均由两亲性分子/表面活性剂分子组成，其尺度在纳米到亚微米范围内。他们都是在疏水作用驱动力下组装形成的，胶束为球状或管状的，而囊泡的结构包含双分子层[53]。它们在药物传递方面有很多应用。

对19F MRI，含氟聚合物是十分理想的对比增强剂。然而普通的线性含氟聚合物一般具有较强的疏水性，难以直接用于活体成像。K.L. Wooley等人利用原子转移自由基-自缩合乙烯基聚合构建了星形聚合物内核，并在上面接枝了甲基丙烯酸三氟乙酯和丙烯叔丁醇酯，水解掉叔丁基后就得到了一种具有优越的MRI信号的胶束聚合物[54]。

囊泡的一种应用是其可以填充气体作为超声成像的对比增强剂。N. Gu等开发了一种结合MRI和超声的双模态探针，在囊泡中包裹了超顺磁性四氧化三铁纳米粒子和氮气，并在活体条件下实现了双模态成像[55]。

4.3 脂质体及其类似物

脂质体是纳米医学中的明星材料，因为在纳米药物中，脂质体的应用是最为广泛的。美国联邦食品药品管理局（FDA）在1995年即批准了阿霉素脂质体（商品名Doxil）用于肿瘤治疗，这也是FDA批准的第一个纳米药物[56-57]。因此基于脂质体开发的影像探针可能具有较好临床转化前景。

最近，V. Ntziachristos等人将NIR荧光染料吲哚菁绿（ICG）装入脂质体，并用聚乙二醇修饰。得到的LipoICG不仅具有良好的生物分布，还具有多光谱光声层析成像（MSOT）的信号，可以对肿瘤微环境进行探测[58]。A. Annapragada等将碘克沙醇（Iodixanol）装入脂质体，以其在活体水平用双能CT对富含巨噬细胞的动脉粥样硬化斑块进行成像[59]。

除了传统的脂质体材料，一些新的脂质体类似物也被用于分子影像。例如G. Zheng等人在磷脂分子上修饰了一个金属卟啉，再用该分子进行组装，形成了十分稳定的卟啉体（porphysome）的结构。这种卟啉体经进一步修饰可以实现活体的光声-荧光多模态成像和诊疗一体化[60]，PET[61]或者荧光-PET双模态成像[62]等。

脂质体作为影像探针存在的重要问题在于其稳定性不足，易于分解。硅质体（Cerasome）在脂质体的磷脂双层上再修饰了一层有机硅聚合物网络，大大增强了其稳定性[63- 64]。X. Xie等人将紫杉醇和四氧化三铁纳米粒子包入硅质体，制备了用于MRI的诊疗一体化探针[65]。

5 总结与展望

纳米材料和技术与活体分子影像相结合为生物医学科学的发展带来了广阔的空间。新的方法和体系不断涌现，为临床转化提供了先导，也对纳米技术提出了挑战。从材料角度，以各种新型的功能性纳米载体为基础，探针技术在不断趋于成熟。目前的探针技术正在向多模态、多靶点、多功能、诊疗一体化等方向发展，将更加适用于生物医学研究与临床分子影像实践。

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Overview of Advances in Molecular Imaging (Part 2)

MENG Xiang-xi, LI Su-ying, ZHOU Ke-di, WANG He-ning, REN Qiu-shi
Department of Biomedical Engineering, College of Engineering, Peking University, Beijing 100081,China

本文简要介绍了用于活体分子影像的各种合成探针。探针是分子影像的重要因素。诸如放射性标记化合物、小分子荧光染料等基于小分子化合物的探针，金属纳米粒子、荧光量子点、磁性纳米材料、稀土发光纳米材料、氧化物纳米材料、碳纳米材料等基于无机纳米材料的探针，枝状聚合物、胶束和囊泡、脂质体及其类似物等基于合成软物质纳米材料的探针均在分子影像领域被广泛应用。

分子医学影像；分子探针；纳米材料

Synthetic probes for in vivo molecular imaging are introduced in this paper. Probes are an important part of imaging. Small molecule compound based probes like radio-labeled compounds, small molecular fluorescence dyes, inorganic nano-material based probes like metal nano-particles, fluorescent quantum dots, magnetic nano-materials, rare earth light emitting nanomaterials, metal oxide nanomaterials, carbon nanomaterials and synthetic soft matter nanomaterial based probes of dendrimers, micelles and vesicles, liposomes and analogs have all been widely used in molecular imaging.

molecular imaging; molecular probe; nanomaterials

R197.39

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2015.04.001

1674-1633(2015)04-0001-06

2015-03-02

国家重大科学仪器专项（2011YQ030114），国家基础研究计划973项目（2011CB707500），国家自然科学基金（11104058），河北省自然科学基金 （A2011201155）。

任秋实，教授。

通讯作者邮箱：renqsh@coe．pku．edu．cn