手术治疗2型糖尿病的研究进展

任庆贵，李 昆，狄建忠

(上海市第六人民医院，上海，200233)

代谢手术作为糖尿病新的治疗方式之一，已成为糖尿病治疗的一大突破。近年关于减重手术的大宗荟萃分析显示，一些合并糖尿病的肥胖患者手术后糖尿病得到临床缓解甚至是完全缓解［1-6］，目前美国糖尿病协会(American diabetes association，ADA)、世界卫生组织(world health organization，WHO)、国际糖尿病联盟(international diabetes federation，IDF)已认可外科手术治疗糖尿病的地位［7］，并将一系列显著改善血糖的术式更正为代谢性手术(metabolic surgery)［8］，美国克利夫兰医学中心发布的2013年十大医疗创新项目将代谢性手术治疗2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)列为创新之首。

1 手术方式

最早应用于临床的是胃转流手术(gastric bypass，GBP)，Pories 等［9］首先证实，GBP 治疗病态肥胖症患者时，也能控制合并T2DM 患者的血糖，随着微创手术的发展，GBP 逐渐被腹腔镜Roux-en-Y 胃转流术(laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass，LRYGB)及腹腔镜迷你胃转流术(laparoscopic minigastric bypass，LMGB)取代。对于体重指数＞60 的重度肥胖患者，胆胰分流术可达到良好的减重效果［10］，Marceau 等［11］报道了对重度肥胖患者分两步进行的手术方式，首先行袖状胃切除术(sleeve gastrectomy，SG)，待体重得到初步控制后，再施行转流手术，以达到安全减重的目的，此后有学者报道SG 作为独立术式的术后随访［12］，结果显示其手术效果并不逊于其他术式，SG 开始作为一种独立的术式出现，随着微创手术的发展同样出现了腹腔镜袖状胃切除术(laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG)。Buchwald 等［13］的报道显示，2003～2011年亚太地区SG 手术量显著增加，Roux-en-Y 胃转流术(Roux-en-Y gastric bypass，RYGB)无明显变化，而可调节式胃束带术手术数量逐渐下降。目前国内治疗T2DM 的手术方式主要有:LRYGB、LSG。

2 手术适应证

手术治疗T2DM 近十年发展较为迅速，其手术适应证亦日趋完善。最初美国国家卫生研究院推荐有合并症(如糖尿病)的重度肥胖患者［体重指数(body mass index，BMI)＞35］，或病态肥胖患者(BMI ＞40)，在内科治疗失败的情况下选择手术治疗。Pories 等发现并证实胃旁路手术对T2DM 的治疗效果以后，减重手术的重点逐渐转移到T2DM 的治疗。其手术适应证也随之变化，国际糖尿病联盟建议BMI ＞30 且药物治疗欠佳的T2DM 患者可行代谢手术［7］。由于腹型肥胖患者发生心脑血管意外的风险相对较高，我国的代谢手术指征对于体重指数的要求与国外相比相对较低。IDF 发布的糖尿病治疗指南中，建议亚洲2 型糖尿病患者的手术适应证为BMI≥27.5。中国医师协会建议［14］体重指数≥27.5 的T2DM 患者，均可行代谢手术治疗。此外，中国医师协会还对患者的病程及年龄做出了要求，建议糖尿病病程小于15年，且年龄为16～65 岁。

目前，应用于临床的代谢手术有多种，但其手术适应证并未根据手术类型进行明确细分，这也是目前广泛讨论的关于手术选择的问题。长期手术疗效显示，腹腔镜GBP 后的糖尿病缓解率高于SG［6］，两者体重控制效果无显著差异［15］。而SG 创伤小于GBP，因此我院对于单纯性肥胖，通常施行SG，而对于合并T2DM 的肥胖患者通常施行GBP。

3 降糖机制

近年关于手术降糖机制的研究较多，但其具体机制尚未完全阐明。目前认为SG 降糖机制主要为减少能量的摄入与吸收，而GBP 除减少能量的摄入与吸收外，胃肠道激素改变、胆汁酸代谢及肠道菌群的变化均参与血糖的调节［16］。代谢手术后由于患者胃容量减少、消化道结构发生变化，食物摄入减少，食糜进入远端小肠的时间缩短，导致能量的摄入与吸收减少。Campos 等［17］的研究显示，两种代谢手术均可明显降低患者体内游离脂肪酸(free fatty acid，FFA)的水平。糖尿病伴肥胖患者血浆FFA 水平较高，Medina-Urrutia等［18］研究显示，高水平的FFA 可通过活化蛋白激酶如蛋白激酶K 使胰岛素受体底物(insulin receptor substrate，IRS)的丝氨酸残基磷酸化作用增强，引起IRS 功能障碍，影响了胰岛素介导的葡萄糖转运，导致糖代谢障碍，从而增加患者胰岛素抵抗水平。此外，FFA 还具有直接抑制胰岛β 细胞分泌胰岛素的作用，Hurwitz 等的报道显示［19］，高水平的FFA 能引起血管内皮障碍，抑制β 细胞分泌胰岛素，引起糖尿病。而代谢手术能减少能量的摄入与吸收，通过降低患者体内FFA 的水平，从而使患者血糖降低。

除减少能量的摄入与吸收、降低FFA 水平外，GBP 还可提高胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)分泌，GLP-1 主要由末段回肠与结肠的L 细胞合成释放，可通过与GLP-1 受体结合增加胰岛素合成、促进胰岛素分泌。Dirksen 等［20］的研究发现，RYGB 术后患者口服葡萄糖能引起GLP-1 水平升高，而静脉注射葡萄糖却不能使GLP-1 水平升高，提示术后消化道结构的改变可引起GLP-1 水平升高。Bhutta 等［21］对T2DM 大鼠实行RYGB 术后发现，大鼠GLP-1/GLP-1 受体表达上调，血浆GLP-1 升高，胰岛素分泌增多。

证实GLP-1 能促进胰岛素分泌。除此之外，RYGB 术后患者体内的胆汁酸浓度升高，通过激活G 蛋白胆汁酸偶联受体(G-protein-coupled bile acid receptor 5，TGR5)，也能提高GLP-1 分泌。Katsuma 等［22］的研究发现，胆汁酸能增加GLP-1 的分泌，而通过RNA 干扰剂抑制TGR5 的表达后，GLP-1的分泌明显减少，表明胆汁酸的促GLP-1 分泌作用是通过激活TGR5 受体实现的，Holst 等［23］报道显示，考来维纶(胆汁酸螯合剂)可使血浆GLP-1 浓度升高，改善T2DM 患者的糖代谢状况。还有研究显示，行代谢手术后，患者肠道菌群也伴随胃肠道结构而发生变化。Krajmalnik-Brown 等［24］发现胃转流术后患者肠道内变形菌纲类细菌显著增多，而厚壁菌门细菌显著减少。Liou 等［25］的报告显示，胃转流术后肠道中大肠杆菌、疣微菌门在肠道的比例迅速增加;将胃转流术后小鼠肠道菌群转移到非手术无菌小鼠体内，这些受体小鼠在接受了上述菌群后，体重明显下降，提示术后体重下降与肠道菌群的改变密切相关，而体重下降能降低患者胰岛素抵抗，改善糖代谢。但目前关于肠道菌群改变使体重下降的机制仍有待于进一步探究。

4 手术疗效

目前尚无统一的糖尿病缓解标准，根据美国临床内分泌协会(American Association of Clinical Endocrinologists，AACE)、IDF 的标准，应将糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)控制在6.5%以内，ADA 定为＜7.0%，中国糖尿病控制指南中HbA1c 的理想控制目标为6.5%以内。与非手术治疗相比，手术治疗T2DM 可显著提高糖尿病缓解率。Schauer 等［26］的一项1年随访报告显示，药物治疗1年后，糖尿病缓解率为12%，而GBP 为42%，SG 为37%(缓解标准:HbA1c 小于6.0%)。Mingrone 等［27］的2年随访报告更是显示，药物治疗2年后，糖尿病缓解率为0，而GBP 为75%，胆胰转流术为95%(缓解标准:HbA1c 小于6.5%)。以上随访治疗均显示手术治疗T2DM 更能提高糖尿病缓解率。近期疗效方面，代谢手术后短期内即可获得明显的手术效果，Kiong 等［28］术后随访显示，GBP 术后1 个月，HbA1c 水平下降14.1%;术后3 个月，HbA1c 水平下降25.0%。而Praveen等［29］的术后随访显示，SG 后3 个月缓解率为80.0%，GBP术后3 个月缓解率为81. 3% (缓解标准:HbA1c 小于7.0%)。上述资料均可看出代谢手术后患者短期内即可获得明显的手术效果。远期疗效方面，代谢手术后同样具有较好的长期疗效。Schauer 等发表在新英格兰上的权威随访报告显示［6］，行GBP 后3年糖尿病缓解率为38%，SG 术后3年糖尿病缓解率为24%，对比口服药物治疗缓解率仅为5%(缓解标准:HbA1c 小于6.0%)。台湾李威杰医生随访报告显示［30］，行GBP 后5年糖尿病缓解率为66.7%(缓解标准:HbA1c 小于6.5%)。上述资料可以看出，代谢手术不仅有较好的短期疗效，其对血糖的长期控制仍较稳定。不仅如此，代谢手术还能长期改善患者代谢紊乱的症状。Sjöström等的一项术后长达10年的随访记录显示［31］，与传统治疗相比，GBP 后10年患者的尿酸、甘油三酯、高密度脂蛋白均有明显好转(非手术治疗组分别升高3.9%、2.2%、10.8%;手术治疗组分别降低6.2%、16.3%、-24.0%)，由此可见对比非手术治疗，代谢手术更有益于患者的健康。

5 未来展望

减肥手术已成为治疗T2DM 的选择之一，具有广阔的发展前景，其手术指征、手术规范尚待进一步完善，手术治疗机制及如何更好地解决术后营养不良的问题尚待进一步探究。此外，新手术方式的开展及手术结合新技术的应用(如基因治疗、免疫治疗)或许能带来更好的治疗效果。

［1］Buchwald H，Avidor Y，Braunwald E，et al.Bariatric surgery:a systematic review and meta-analysis［J］.JAMA，2004，292(14):1724-1737.

［2］Buchwald H，Estok R，Fahrbach K，et al.Weight and type 2 diabetes after bariatric surgery:systematic review and meta-analysis［J］.Am J Med，2009，122(3):248-256.

［3］Mingrone G，Panunzi S，De Gaetano A，et al.Bariatric surgery versus conventional medical therapy for type 2 diabetes［J］.N Engl J Med，2012，366(17):1577-1585.

［4］Schauer PR，Kashyap SR，Wolski K，et al.Bariatric surgery versus intensive medical therapy in obese patients with diabetes［J］.N Engl J Med，2012，366(17):1567-1576.

［5］Chang SH，Stoll CR，Song J，et al.The effectiveness and risks of bariatric surgery an updated systematic review and Meta-analysis，2003-2012［J］.JAMA Surgery，2014，149(3):275-287.

［6］Schauer PR，Kashyap SR，Wolski K，et al.Bariatric surgery versus intensive medical therapy for diabetes—3-year outcomes［J］.N Engl J Med，2014，370(21):2002-2013.

［7］Dixon J，Zimmet P，Alberti K，et al.Bariatric surgery:an IDF statement for obese Type 2 diabetes［J］.Dia Med，2011，28(6):628-642.

［8］Mechanick JI，Youdim A，Jones DB，et al.Clinical practice guidelines for the perioperative nutritional，metabolic，and nonsurgical support of the bariatric surgery patient-2013 update:cosponsored by American Association of Clinical Endocrinologists，The Obesity Society，and American Society for Metabolic ＆ Bariatric Surgery［J］.Surg Obes Relat Dis，2013，21 Suppl 1∶s1-27.

［9］Pories WJ，Swanson MS，MacDonald KG，et al.Who would have thought it?An operation proves to be the most effective therapy for adult-onset diabetes mellitus［J］.Ann Surg，1995，222(3):339-350.

［10］Oliak D，Ballantyne GH，Davies RJ，et al.Short-term results of laparoscopic gastric bypass in patients with BMI≥60［J］.Obes Surg，2002，12(5):643-647.

［11］Marceau P，Hould FS，Simard S，et al.Biliopancreatic diversion with duodenal switch［J］.World J Surg，1998，22(9):947-954.

［12］Fuks D，Verhaeghe P，Brehant O，et al.Results of laparoscopic sleeve gastrectomy:a prospective study in 135 patients with morbid obesity［J］.Surgery，2009，145(1):106-113.

［13］Buchwald H，Oien DM.Metabolic/bariatric surgery worldwide 2008［J］.Obes Surg，2009，19(12):1605-1611.

［14］中国医师协会外科医师分会肥胖和糖尿病外科医师委员会.中国肥胖和2 型糖尿病外科治疗指南(2014)［S］.中国实用外科杂志，2014，34(11):1005-1006.

［15］王存川，沈莹莹，杨景哥.腹腔镜Roux-en-Y 胃旁路手术治疗肥胖症［J］.腹腔镜外科杂志，2011，16(4):243-246.

［16］Jorgensen NB，Jacobsen SH，Dirksen C，et al.Acute and long-term effects of Roux-en-Y gastric bypass on glucose metabolism in subjects with Type 2 diabetes and normal glucose tolerance［J］.Am J Physiol Endocrinol Metab，2012，303(1):122-131.

［17］Campos GM，Rabl C，Havel PJ，et al.Changes in post-prandial glucose and pancreatic hormones，and steady-state insulin and free fatty acids after gastric bypass surgery［J］.Surg Obes Relat Dis，2014，10(1):1-8.

［18］Medina-Urrutia R，Posadas-Romero C，Posadas-Sánchez R，et al.Role of adiponectin and free fatty acids on the association between abdominal visceral fat and insulin resistance［J］.Cardiovasc Diabetol，2015，14:20.

［19］Hurwitz BE，Schneiderman N，Marks JB，et al.Adaptation of β-cell and endothelial function to carbohydrate loading:influence of insulin resistance［J］.Diabetes，2015，64(5):1568-1575.

［20］Dirksen C，Jørgensen NB，Bojsen-Møller KN，et al.Mechanisms of improved glycaemic control after Roux-en-Y gastric bypass［J］.Diabetologia，2012，55(7):1890-1901.

［21］Bhutta HY，Rajpal N，White W，et al.Effect of Roux-en-Y gastric bypass surgery on bile acid metabolism in normal and obese diabetic rats［J］.PLoS One，2015，10(3):221-230.

［22］Katsuma S，Hirasawa A，Tsujimoto G，et al.Bile acids promote glucagon-like peptide-1 secretion through TGR5 in a murine enteroendocrine cell line STC-1［J］.Biochem Biophys Res Commun，2005，329(1):386-390.

［23］Holst JJ，Mcgill MA.Potential new approaches to modifying intestinal GLP-1 secretion in patients with type 2 diabetes mellitus:focus on bile acid sequestrants［J］.Clin Drug Investig，2012，32(1):1-14.

［24］Krajmalnik-Brown R，Ilhan ZE，Kang DW，et al.Effects of gut microbes on nutrient absorption and energy regulation［J］.Nutr Clin Pract，2012，27(2):201-214.

［25］Liou AP，Paziuk M，Luevano JM Jr，et al.Conserved shifts in the gut microbiota due to gastric bypass reduce host weight and adiposity［J］.Sci Transl Med，2013，27(5):178-181.

［26］Schauer PR，Kashyap SR，Wolski K，et al. Bariatric surgery versus intensive medical therapy in obese patients with diabetes［J］.N Engl J Med，2012，366(17):1567-1576.

［27］Mingrone G，Panunzi S，De Gaetano A，et al.Bariatric surgery versus conventional medical therapy for type 2 diabetes［J］. N Engl J Med，2012，366(17):1577-1585.

［28］Kiong KL，Ganesh R，Cheng AK，et al.Early improvement in type 2 diabetes mellitus post Roux-en-Y gastric bypass in Asian patients［J］.Singapore Med J，2010，51(12):937-943.

［29］Praveen Raj P，Kumarave R，Chandramaliteeswaran C，et al.Is laparoscopic duodenojejunal bypass with sleeve an effective alternative to Roux en Y gastric bypass in morbidly obese patients:preliminary results of a randomized trial［J］.Obes Surg，2012，22(3):422-426.

［30］Lee WJ，Chong K，Lin YH，et al.Laparoscopic sleeve gastrectomy versus single anastomosis (mini-)gastric bypass for the treatment of type 2 diabetes mellitus:5-year results of a randomized trial and study of incretin effect［J］.Obes Surg，2014，24(9):1552-1562.

［31］Sjöström L，Lindroos AK，Peltonen M，et al. Lifestyle，diabetes，and cardiovascular risk factors 10 years after bariatric surgery［J］.N Engl J Med，2004，351(26):2683-2693.