DWI在肝癌非手术治疗中疗效评价的应用进展

武丽芳 综述

徐鹏举， 曾蒙苏 审校



DWI在肝癌非手术治疗中疗效评价的应用进展

武丽芳 综述

徐鹏举， 曾蒙苏 审校

晚期肝癌不能行手术切除时，可采取其它非手术治疗方法，术前预测，治疗前后预测及早期准确判断其疗效是非切除治疗最大获益的关键,直接决定患者的后续治疗方案及预后。现已有不同的疗效评估方法，基本是形态学的评估，可靠性及准确性不够且没有标准化。而目前认为反映组织微观变化的MR扩散加权成像(DWI)技术，可以先于肿瘤形态学的变化反映肿瘤活性,可进行肿瘤治疗前疗效预测及治疗后早期的评估。体素内不相干运动(IVIM)是一种最新的DWI技术，可在ADC值基础上分离出反映组织单纯扩散状态的参数D,组织灌注相关的扩散参数D*和组织灌注参数f，为肿瘤的治疗评估提供更多的量化信息，有望提高对HCC非手术治疗评价的可靠性和准确性。本文就上述内容的研究进展进行综述，旨在进一步深化临床研究对肝癌非手术治疗的疗效评价，推动DWI技术在临床实践中广泛开展。

肝细胞肝癌； 扩散加权成像； 体素内不相干运动； 预后； 评估

原发性肝细胞癌晚期时已失去手术机会，经导管动脉栓塞术(transcatheter arterial chemoem-bolization，TACE)是其首选治疗方法，但对于病灶直径>5 cm、有血管侵犯、远处转移或门静脉主干癌栓者，TACE效果不佳[1,2]。此类病例亦可采取联合放化疗、射频消融、或TACE联合索拉菲尼等非手术治疗[3]，以期延长患者的生存时间、改善生存质量、甚至争取手术切除机会或进行肝移植[4]。由于肝癌有丰富的侧支循环及肿瘤多中心起源，部分纤维间隔及包膜下残留的肿瘤细胞可成为肿瘤复发的根源[5]，因此，及时、准确评价术后肿瘤残存及其血供情况对指导临床制定个性化治疗方案至关重要。靶向药物(索拉菲尼等)或肿瘤局部治疗方法(如TACE、射频消融、放射治疗)，在引起肿瘤坏死时可能并未引起瘤灶大小的改变，甚至可能表现为体积扩大，这样采用形态学评估法就会误认为肿瘤无明显改变或肿瘤进展[6]。因此，临床迫切需要更加有效的方法来评估非手术治疗后的疗效。随着影像学技术的发展，目前已能够从功能方面对非手术切除治疗进行评估，如肿瘤活性、肿瘤血供情况以及肿瘤代谢等[7]。

HCC非手术治疗疗效的评估方法

1.目前形态学评估方法的基本概念及局限性

实体瘤的疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumor，RECIST)是传统的疗效评估方式，通过测量治疗前后肿瘤最大径(包括肿瘤内部存活肿瘤组织及坏死部分)的改变来评估疗效，这种方法在对非手术切除治疗的疗效评估中有一定限度，因为形态学改变在治疗后短时间内可能不明显，因此可能会低估治疗疗效；此外，有的肿瘤难以测量其大小，测量值可重复性不高；而肝，RECIST方法未考虑存活肿瘤组织与坏死或纤维化组织的区分问题，也未考虑从杀伤细胞到肿瘤缩小之间的过程问题[7]，以上不足均限制了其在临床疗效评估中的应用。

非手术切除治疗目的是导致肿瘤坏死，而非病灶是否缩小。因此，欧洲肝脏研究协会(European Association for the Study of Liver，EASL)提出，应将术后肿瘤坏死程度也纳入疗效评估标准中[7]。改良RECIST (mRECIST)中引入了存活肿瘤的概念，即对比增强扫描动脉期示有强化的病灶，而未发生强化的区域为肿瘤坏死。mRECIST和EASL均为测量肿瘤强化部分的最大径，mRECIST为评估两个强化灶中较大者，而EASL为评估全部发生强化的病灶。

2.扩散加权成像及体素内不相干运动成像的基本原理

扩散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)是用于检测组织水分子的微观扩散活动的成像技术，可反映细胞密度、细胞间隙、细胞膜通透性、大分子蛋白质含量、组织的均匀程度等，在DWI图像上还可以表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)来定量反映组织特性[8]。但单纯ADC值尚不能完全准确反映组织内水分子扩散运动。研究表明血流运动也可引起组织扩散改变。已有研究证实在复杂而繁密的毛细血管网中，微循环灌注可导致假扩散效应，这就是所谓的体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion，IVIM)[9-13]。常规DWI使用单指数拟合函数得到ADC值，它较大程度上受到成像时所使用的b值的影响，而IVIM DWI时采用足够多的低b值和高b值并使用双指数拟合函数，可以得到反映单纯扩散的系数D值、灌注分数f值和灌注相关扩散系数D*值，从而能更准确地对病变进行定性和鉴别诊断，以及预测和监控放化疗对恶性肿瘤的疗效[9,10]。其中D值代表单纯水分子扩散运动(缓慢扩散运动成分)，D*值代表体素内微循环的不相干运动，即灌注相关的扩散运动，或称为快速扩散运动成分。当使用低b值(<200mm2/s)时，可将因组织微循环灌注引起的假扩散与完全由水分子自由扩散引起的的真扩散区别开来，在低b值信号衰减曲线上，富血供病灶的信号呈渐降型，而乏血供病灶并没有明确的信号下降。在许多恶性肿瘤的病理过程中都会发生细胞密度增加和大量新生血管生成，因此，利用IVIM技术来评估肿瘤，可同时显示肿瘤组织的单纯扩散及灌注特点，对鉴别肿瘤的生物学特性更加有利[11]。IVIM通过多个量化参数可更准确了解病变的组织特性，从而提高对病变的鉴别能力。Wagner等[12]研究发现，IVIM中的D值可鉴别肝脏恶性肿瘤内的不同成分(存活、坏死、纤维组织)。Yoon等[11]研究发现，D值比ADC值更加有助于鉴别肿瘤尤其是富血供病灶的良恶性，富血供区D*和f值明显高于乏血供区，且f值与血管密度相关性更强。Penner等[13]研究表明IVIM相关参数比ADC值更有助于鉴别正常肝组织与病变组织，D*与f值可用于鉴别原发性肝癌与局灶性结节增生，D值可用于肝海绵状血管瘤与局灶性结节增生、以及肝海绵状血管瘤与原发性肝癌的鉴别。

3.形态学评估方法和DWI对HCC非手术切除治疗疗效评价标准及准确性比较

不同方法评估肿瘤疗效的标准各不相同[7,14]。Vandecaveye等[14]将非手术治疗术后疗效分为4个等级：完全有效、部分有效、肿瘤进展及无明显改变，不同形态学评估方法和DWI在不同等级中的评估标准并不相同，但均需以术前基线值作为基准，只是增多或减小的具体数值不同而已。

在一项回顾性研究中，经索拉菲尼治疗后根据mRECIST评价为治疗有效的患者，其总生存期要明显高于无效者[15]。Prajapati等[16]报道，根据mRECIST和EASL进行疗效评价时与生存期有明显相关性，而RECIST的相关性较差；Kim等[17]用mRECIST标准评估TACE术后5年HCC复发率，有效者为5.3%，无效者为17.6%(P=0.014)；因此，基于存活肿瘤的疗效评估法可早期对肿瘤治疗效果做出准确判断，以指导临床进一步制订治疗方案。Vandecaveye等[14]在一项用传统TACE或药物洗脱高亲和聚合微球TACE治疗HCC的研究中指出，用RECIST评估TACE一个月有效率为无明显改变者，用EASL法评估为部分缓解，而用平均ADC比值法评估也为部分缓解，该患者肿瘤无进展生存期(progression free survival,PFS)明显高于平均PFS。而另一病例中，用RECIST评估一个月有效率为无明显改变者，用EASL法评估为部分缓解，而用平均ADC比值法评估为肿瘤进展，该患者肿瘤无进展生存期明显低于平均PFS。上述结果说明用DWI能较EASL更准确地评估HCC在TACE术后的疗效。而且平均ADC比值法与RECIST、mRECIST和EASL相比，在TACE术后疗效评估中的敏感性、特异性、阳性预测率、阴性预值率及准确性均最高。

在一项原发性肝癌肝移植前行Y90联合或不联合索拉菲尼治疗的临床试验中，探究了影像学改变与病理性坏死之间的关系，该研究中分别采用WHO、RECIST、EASL、mRECIST标准评估治疗后疗效[18]，根据WHO、RECIST标准，治疗后一个月肿瘤大小改变没有统计学意义(WHO：P=0.06；RECIST：P=0.08)；但是，根据EASL、mRECIST标准，治疗后1个月、3个月时，肿瘤强化灶缩小(EASL：P均<0.05；mRECIST ：P均<0.05) ；治疗后1个月或3个月时ADC值与基线值相比，差异无统计学意义(P=0.46)，可能是由于索拉菲尼治疗后导致出血性坏死，引起ADC值减低的一种假肿瘤残余征象。以ADC值较基线值升高 ≥5%为治疗有效的标准，有效组与无效组间，一个月或三个月时病理性坏死灶百分比的差异均无统计学意义。尽管上述结果有些模棱两可，但总的来说DWI依然可用于临床疗效评价及区分坏死与肿瘤残存组织。

不同评估方法与非手术治疗后肿瘤病理性坏死之间的关联性也存在差异。Vandecaveye等[14]研究指出，在用传统TACE或药物洗脱高亲和聚合微球TACE治疗HCC后行肝移植术，术后标本显示病理性坏死程度与术后一个月ADC比值间存在明显相关性，而与RECIST、mRECIST和EASL之间则无明显相关性，可能是由于RECIST标准采用测量病灶直径的方法，而直径改变并不能准确反映坏死的情况；mRECIST、EASL标准与病理性坏死间无明显相关性，可能由于在TACE治疗后四分之三的病例中未发现实质性肿瘤坏死，仅体现了治疗后一个月血管形成尚不显著。在一项动物实验中，单一肝癌病灶采取TACE治疗，定量病理分析表明，术后1天、3天病灶的ADC值与残存肿瘤量之间存在高度相关性[19]；Kamel等[20]研究中指出TACE术后31天ADC值较增强扫描更能量化分析肿瘤坏死；但也有研究中表明TACE术后90天内ADC值与肿瘤坏死程度间关联性弱于增强扫描相减法[21]，与后者矛盾可能由于测量ADC值时选取病灶不同，前者在肝移植后对照坏死区域在相应图像上测量ADC值，而后者测量的是整个病灶的ADC值。

DWI在肝癌非手术治疗疗效评价及预测中的临床应用现状

1.DWI在非手术治疗后疗效评价中的应用

DWI可作为区分不同组织成分及检测细胞密度和活性的工具，因此DWI可用来评价术后疗效，已有很多关于TACE后利用DWI进行疗效评估的报道[20,22]。Kim等[23]研究指出，肝癌治疗后ADC值高者较低者PFS长，或ADC值较术前升高大者可有更长PFS[14,24]，术后ADC值高者肿瘤坏死程度要大于术后ADC低者[3]，术后ADC值变化更大者可见肿瘤直径减小或强化灶缩小更多[22]。大量研究表明，TACE术后ADC值升高，可能与术后细胞密度减低和组织坏死有关[3,20，22，25]。

目前应用DWI评价肿瘤非手术治疗主要方法是ADC值定量分析,也少量研究将IVIM技术用于非手术治疗后疗效评估中，如Melanie等研究中指出，在结直肠癌肝转移的患者接受药物靶向治疗后，ADC值升高与D值升高相伴随，即治疗后ADC值升高主要由水分子自由扩散运动引起，而非微循环灌注所致，D值与肿瘤坏死成分相关，而D*与f值与残余存活肿瘤之间无相关性，表明IVIM技术主要对肿瘤坏死敏感[9]；而将IVIM技术用于HCC非手术切除治疗后疗效评估中，目前国内外还鲜有报道。

2.DWI在术前疗效预测中的应用

Yuan等[22]和Dong等[24]在TACE治疗HCC前后24h内测量病灶ADC值，与患者术后生存时间进行相关性分析，得出TACE前ADC值高者术后疗效差的结论，这可能与肿瘤的病理学特点有关。当肿瘤出现坏死组织，其细胞膜受损，这时其ADC值通常较高，而出现这些表现的肿瘤恶性程度常常较高。同时，肿瘤内出现坏死预示着血液灌注较差，不能满足肿瘤细胞生长需要，在TACE治疗中灌注差的区域接收到的化疗药物相对较少，碘油沉积亦较差，从而导致治疗效果差；此外该区域处于缺氧、酸性环境中，更加削弱了化疗药物的疗效[24]。

Mannelli等[3]的研究中，TACE后肿瘤坏死<50%者，TACE前后平均ADC值为(1.35±0.42)和(1.34±0.36)×10-3mm2/s；肿瘤坏死≥50%者，TACE前后平均ADC值分别为(1.64±0.39)和(1.92±0.47)×10-3mm2/s，两者间差异有统计学意义(P=0.042和0.0008)。表明术前ADC值可用于对术后疗效的预测，TACE前ADC值高者术后肿瘤坏死程度也相应高，TACE疗效较好。Kim等[23]研究表明，HCC患者在实施联合放化疗治疗中，放化疗前ADC值高者，术后肿瘤无进展生存期明显高于ADC值低者，与Mannelli等[21]的研究结果相似。这是因为ADC值可作为组织扩散特性的量化参数，低ADC值反映组织细胞密度高，而高ADC值反映组织细胞密度低或出现坏死，而一般认为高细胞密度肿瘤的代谢速度、转移性及侵袭性也增加，因此也易发生术后早期进展。

以上研究中，关于治疗前ADC值高低与治疗后疗效关系的结论并不一致，可能是因为肿瘤类型、治疗方法、化疗药物、数据统计分析方法不同所致，因此还需要进一步较大规模及长期随访研究。

[1]Marrero J,Maluccio MA,McCurdy H,et al.Expert perspectives on evidence-based treatment planning for patients with hepatocellular carcinoma[J].Cancer Control,2014,21(2):5-16.

[2]Kim KH,Kim MS,Chang JS,et al.Therapeutic benefit of radiotherapy in huge (≥10 cm) unresectable hepatocellular carcinoma[J].Liver Int,2014,34(5):784-794.

[3]Mannelli L,Kim S,Hajdu CH,et al.Serial diffusion-weighted MRI in patients with hepatocellular carcinoma:prediction and assessment of response to transarterial chemoembolization.Preliminary experience[J].Eur J Radiol,2013,82(4):577-582.

[4]Guo Y,Yaghmai V,Salem R,et al.Imaging tumor response following liver-directed intra-arterial therapy[J].Abdom Imaging,2013,38(6):1286-1299.

[5]罗敏，高源统，彭文献，等.扩散加权序列动态评估原发性肝癌疗效的应用价值[J].放射学实践，2011,26(1):55-58.

[6]Sahani DV,Jiang T,Hayano K,et al.Magnetic resonance imaging biomarkers in hepatocellular carcinoma:association with response and circulating biomarkers after sunitinib therapy[J].Hematol Oncol,2013,6(1):51.

[7]Hayano K,Fuentes-Orrego JM,Sahani DV,et al.New approaches for precise response evaluation in hepatocellular carcinoma[J].World J Gastroenterol,2014,20(12):3059-3068.

[8]Szurowska E,Nowicki TK,Izycka-Swieszewska E,et al.Predictive value of apparent diffusion coefficient in evaluation of colorectal carcinoma hepatic metastases′ response to radiofrequency ablation[J].Magn Reson Imaging,2013,38(5):1027-1032.

[9]Chiaradia M,Baranes L,van Nhieu JT,et al.Intravoxel incoherent motion (IVIM) MR imaging of colorectal liver metastases:are we only looking at tumor necrosis[J].Magn Reson Imaging,2014,39(2):317-325.

[10]尹茵,甘洁.体素内不相干运动成像[J].中国临床医学影像杂志,2013,24(5):353-356.

[11]Yoon JH,Lee JM,Yu MH,et al.Evaluation of hepatic focal lesions using diffusion-weighted MR imaging:comparison of appa-rent diffusion coefficient and intravoxel incoherent motion-derived parameters[J].Magn Reson Imaging,2014,39(2):276-285.

[12]Wagner M,Doblas S,Daire JL,et al.Diffusion-weighted MR imaging for the regional characterization of liver tumors[J].Radiology,2012,264(2):464-472.

[13]Penner AH,Sprinkart AM,Kukuk GM,et al.Intravoxel incohe-rent motion model-based liver lesion characterisation from three b-value diffusion-weighted MRI[J].Eur Radiol,2013,23(10):2773-2783.

[14]Vandecaveye V,Michielsen K,De Keyzer F,et al.Chemoembolization for hepatocellular carcinoma:1-month response determined with apparent diffusion coefficient is an independent predictor of outcome[J].Radiology,2014,270(3):747-757.

[15]Edeline J,Boucher E,Rolland Y,et al.Comparison of tumor response by response evaluation criteria in solid tumors (RECIST) and modified RECIST in patients treated with sorafenib for hepatocellular carcinoma[J].Cancer,2012,118(1):147-156.

[16]Prajapati HJ,Spivey JR,Hanish SI,et al.mRECIST and EASL responses at early time point by contrast-enhanced dynamic MRI predict survival in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (HCC) treated by doxorubicin drug-eluting beads transarterial chemoembolization (DEB TACE)[J].Ann Oncol,2013,24(4):965-973.

[17]Kim DJ,Clark PJ,Heimbach J,et al.Recurrence of hepatocellular carcinoma:importance of mRECIST response to chemoembolization and tumor size[J].Am J Transplant,2014,14(6):1383-1390.

[18]Vouche M,Kulik L,Atassi R,et al.Radiological-pathological analysis of WHO,RECIST,EASL,mRECIST and DWI:imaging analysis from a prospective randomized trial of Y90 +/- sorafenib[J].Hepatol,2013,58(5):1655-1666.

[19]Braren R,Altomonte J,Settles M,et al.Validation of preclinical multiparametric imaging for prediction of necrosis in hepatocellular carcinoma after embolization[J].Hepatol,2011,55(5):1034-1040.

[20]Kamel IR,Bluemke DA,Ramsey D,et al.Role of diffusion-weighted imaging in estimating tumor necrosis after chemoembolization of hepatocellular carcinoma[J].AJR,2003,181(3):708-710.

[21]Mannelli L,Kim S,Hajdu CH,et al.Assessment of tumor necrosis of hepatocellular carcinoma after chemoembolization:diffusion-weighted and contrast-enhanced MRI with histopathologic correlation of the explanted liver[J].AJR,2009,193(4):1044-1052.

[22]Yuan Z,Ye XD,Dong S,et al.Role of magnetic resonance diffusion-weighted imaging in evaluating response after chemoembolization of hepatocellular carcinoma[J].Eur J Radiol,2010,75(1):9-14.

[23]Kim KA,Park MS,Ji HJ,et al.Diffusion and perfusion MRI prediction of progression-free survival in patients with hepatocellular carcinoma treated with concurrent chemoradiotherapy[J].Magn Reson Imaging,2014,39(2):286-292.

[24]Dong S,Ye XD,Yuan Z,et al.Relationship of apparent diffusion coefficient to survival for patients with unresectable primary hepatocellular carcinoma after chemoembolization[J].Eur J Radiol,2012,81(3):472-477.

[25]Jiang T,Zhu AX,Sahani DV.Established and novel imaging biomarkers for assessing response to therapy in hepatocellular carcinoma[J].J Hepatol,2013,58(1):169-177.

2014-10-23修回日期：2015-01-15)

200032上海，复旦大学附属中山医院放射科上海市影像医学研究所，复旦大学上海医学院影像学系

武丽芳(1990-)，女，山西太原人，硕士研究生，主要从事肝肿瘤介入后DWI早期评价。

·综述·

R445.2; R737.9

A

1000-0313(2015)04-0385-03

10.13609/j.cnki.1000-0313.2015.04.020