克唑替尼治疗1例晚期ALK阴性非小细胞肺癌的疗效分析及文献复习

摘要：分子靶向治疗是近年来恶性肿瘤治疗领域的重点研究方向之一。随着EGFR-TKI靶向药物的出现与临床应用，棘皮动物微管相关类蛋白4-间变性淋巴瘤激酶融合基因（EML4-ALK）相关信号通路，以及针对此信号通路的靶向药物研究成为非小细胞肺癌研究的热点。在ALK阳性的非小细胞肺癌中，EML4-ALK信号通路靶向药物克唑替尼取得了良好的疗效。除EML4-ALK信号通路外，克唑替尼作用机制可能涉及到其他多个信号通路。本文报道1例克唑替尼治疗晚期ALK阴性的非小细胞肺癌短期内取得明显疗效，但该患者最终死于多种并发症。现对该病例进行报告并进行文献复习。

收稿日期：2015-03-01

作者简介：陈雪姣，硕士，E-mail: chenxuejiao9999@163.com

随着环境污染、生活习惯等因素的影响，世界范围内肺癌的发病呈逐步升高趋势，且发病率、疾病相关致死率均较高 ［1］。其中多数为非小细胞肺癌（NSCLC）。因该疾病早期临床症状隐匿，确诊时往往已是中晚期。由于染色体的异常和相关基因的重排，约3%~7%的NSCLC患者中发生EML4-ALK融合基因。针对这一融合基因，克唑替尼在治疗ALK阳性的NSCLC患者中获得良好的无进展生存和客观缓解率，从而极大地改善了该类亚型患者的临床预后 ［2］。然而除ALK信号通路外，克唑替尼的作用机制还可能涉及到多种其他信号通路。本文报道1例克唑替尼治疗晚期ALK阴性的非小细胞肺癌短期内取得明显疗效，但该患者最终死于并发症。现对该病例进行报告并进行文献复习。

1　病历资料

患者，女，62岁，2012年6月因“咳嗽、咳痰、气短伴左侧胸背部疼痛2周余”就诊，CT示:左上肺实性占位，周围呈星状分布，合并肺炎表现。病灶穿刺活检病理（2012.06.06 H1201619）：左上肺低分化粘液性腺癌，EGFR基因不存在体细胞突变。分期为T2aN2M0 IIIa期（参照第7版AJCC肿瘤分期手册分期标准），ZPS 1分。一线化疗给予“培美曲塞（多普适）+顺铂”×4周期，出现Ⅱ~Ⅲ级消化道反应。后更改方案为“培美曲塞（多普适）+卡铂”×2周期，疗效评价为SD，临床获益7个月。2013年01月，该患再次因“胸闷、呼吸困难进行性加重”来诊，复查CT明确PD，ZPS 2分，二线给予单药“培美曲塞（力比泰）”×5周期，疗效评估达PR，临床获益约4个月。2013年5月，该患复查CT，疾病评估为进展，患者拒绝化疗，家属自行选用“厄洛替尼”治疗，用药14 d后，CT检查评估为PD。肿瘤生长迅速，经最佳支持治疗后，维持ZPS 2~3分。2013年6月，上述症状加重，肿瘤呈巨块状生长且合并重度肺内感染，ZPS 3分，经对症支持治疗一般情况改善后，给予“多西他赛”单药治疗，临床评估为治疗无效。该患者症状持续加重，再次复检病理，应用荧光原位杂交法FISH检测：不存在ALK基因融合。此时患者合并肺部感染、呼吸困难，ZPS 4分，家属治疗愿望迫切，综合评估及多学科会诊后，给予挽救性“克唑替尼”药物治疗。用药第2天，患者重度喘息明显好转，持续吸氧其氧流量逐渐降低。至服药第6天，ZPS 3分。用药第20天复查胸部CT，左肺巨块状病灶缩小>60%。但于用药第23天后，该患出现多发动静脉血栓、顽固性糖代谢紊乱、间质性肺炎、重度低白蛋白血症等，机体状况急剧下降，于服药第26天，ZPS 5分，临床死亡。

2　讨论及文献复习

2007年Soda等 ［3］首次发现了EML4-ALK基因存在于部分NSCLC中。克唑替尼作为针对EML4-ALK融合基因的新兴靶向药物，极大地改善该类亚型NSCLC患者的临床预后。二线治疗应用克唑替尼的三期临床研究显示，ALK阳性NSCLC患者接受一线以铂类为基础的化疗后，随机进入克唑替尼组和化疗组（培美曲塞或多西他赛），结果显示克唑替尼组的客观缓解率及中位PFS远高于化疗组，分别为（65% vs 20%，P< 0.001）和（7.7 vs 3.0月，HR 0.49，95% CI 0.37~0.64，P< 0.001） ［］。然而随着越来越多相关肿瘤驱动基因发现，如ROS1、RET、MEK1/2、KRAS、HER2、BRAF、PI3KCA、MET等，克唑替尼的作用机制可能并不仅仅局限于ALK基因的重排 ［5-8］。有文献报道，ROS1融合基因在NSCLC中发生率约为1-2%，克唑替尼对ROS1阳性的NSCLC疗效显著，客观反应率可达72% ［9］。如本文所报道病例，针对晚期ALK阴性NSCLC患者的治疗，克唑替尼依然取得了良好的治疗效果。Doebele等 ［10-12］对EGFR、ROS1、ALK、KRAS为阴性的肺腺癌肿瘤的组织行荧光原位杂交（FISH）或第二代测序技术（NGS）检测，检测出含有NTRKI编码TrkA激酶结构域的融合基因，包括MPRIP- NTRK1（M21；N14）和（CD74-NTRK1）（C8；N12）。随后利用Trk抑制剂（如ARRY-772、-523、-470）、CEP-701及克唑替尼作用于表达NTRK1融合基因的细胞，结果融合蛋白磷酸化降低，细胞增殖下降，表明NTRK1融合基因可能参与了克唑替尼的作用机制。相信随着研究的深入，新的靶点将逐渐被发现，克唑替尼的作用机制将会进一步阐明。

本文所报道病例虽然在克唑替尼治疗初期症状缓解明显，肿瘤缩小，但生存期并未明显延长。该患者在多次治疗后病情进展，临床药物选择有限的情况下，虽然ALK基因阴性，但仍根据典型的粘液性腺癌影像学特征、病理及临床表现选用了克唑替尼作为挽救治疗措施。于治疗第2~15天临床症状渐改善，ZPS评分提高，第20天左肺巨块状病灶缩小>60%，克唑替尼在短期内取得明显疗效。但于用药第23天，病情急剧恶化，出现多种严重并发症导致患者死亡。除去肿瘤晚期导致并发症死亡外，其他可能的原因有肿瘤负荷越大，其发生变异越快，耐药的产生也就越快；或者不同的基因状态会有不同的影像学表现及预后；再者该药物作用的基因靶点不同，临床疗效、毒副反应方面可能存在差异。因此上述并发症是克唑替尼所引发的毒副反应还是肿瘤晚期的并发症，有待更多的临床病例的积累和进一步研究来证实。

综上所述，克唑替尼作为近年来新兴的基因靶向药物，除了在ALK阳性的NSCLC治疗中取得良好疗效的同时，该药物还可能应用于ALK阴性的NSCLC治疗。但克唑替尼潜在的毒性反应、药物的作用机理以及可能的耐药途径均有待进一步探讨研究。