血管紧张素（1-7）：潜在的肿瘤治疗新靶点

陈秀生林创珍雷川翟向明胡奥聂鑫陈思杜红延★

·综述·

血管紧张素（1-7）：潜在的肿瘤治疗新靶点

陈秀生1林创珍2雷川1翟向明1胡奥1聂鑫1陈思1杜红延1★

血管紧张素（1-7）［angiotensin-（1-7），Ang-（1-7）］是一种内生性的肽类激素，已经广泛应用于心血管疾病的治疗。然而，近期许多研究表明其在肿瘤相关疾病的治疗方面也有着广泛的应用前景。Ang-（1-7）能够抑制肿瘤细胞中ERK信号转导通路和DNA的合成，并且可以通过下调VEGF的表达抑制肿瘤组织的血管新生，从而有效地抑制肿瘤细胞的生长。这一作用在肿瘤的治疗方面具有潜在的临床应用价值。近年来国内外研究者在细胞及动物水平上对Ang-（1-7）的作用途径及作用效果方面进行深入研究，了解到Ang-（1-7）可以通过多种途径来抑制肿瘤的发生发展。本文对目前有关Ang-（1-7）与多种肿瘤的关系的研究进展进行总结，为Ang-（1-7）在肿瘤治疗方面的进一步应用研究提供依据和借鉴。

Ang-（1-7）；肿瘤；抑制；治疗靶点

肾素-血管紧张素系统对血压、机体稳态平衡和细胞增殖起着调节作用，其核心化合物是血管紧张素原［1］。血管紧张素原主要由肝脏合成，分泌到循环系统中，被血管紧张素肽原酶降解为十肽的血管紧张素Ⅰ（angiotensin-Ⅰ，AngⅠ），由肺上皮细胞产生的血管紧张素转化酶（angiotensinconverting enzyme，ACE）把血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ。部分血管紧张素Ⅱ受血浆和组织液中血管紧张素酶A的作用，被水解为7肽的血管紧张素Ⅲ。血管紧张素-（1-7）［angiotensin-（1-7），Ang-（1-7）］是肾素-血管紧张素系统中的一种内源性七肽，主要由血管紧张素Ⅰ在组织肽酶如脯氨酰基肽链内切酶、脑啡肽酶（neprilysin）、THOP蛋白（thimet oligopeptidase）的作用下产生。Ang-（1-7）还可以由血管紧张素Ⅱ通过血管紧张素转换酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）生成，具有扩张血管、降低血压和抗细胞增殖等作用，并可拮抗AngⅡ与其AT1受体结合产生的收缩血管、升高血压、尿钠潴留和细胞增殖等作用［2］。阻断血管紧张素转化酶Ⅰ的活性会抑制有血管收缩活性的有丝分裂原AngⅡ的生成，并会抑制有舒张血管活性的缓激肽和Ang-（1-7）的降解，增加Ang-（1-7）的含量，导致血管舒张，进而促使血压的下降［3］。Ang-（1-7）在心血管疾病方面的作用从被发现至今，科研工作者已给予相当多的关注和研究。已有克服其不利的药物代谢动力学特点的可口服非肽类类似物AVE0991问世，进入各项毒理学及药理学研究［4－5］。近年来，在多种肿瘤的研究中也发现了Ang-（1-7）的身影。Ang-（1-7）可以通过抑制与肿瘤细胞生长相关的信号途径以及DNA的合成和局部血管的新生等在肺癌、前列腺癌、乳腺癌以及血管肉瘤中发挥肿瘤的抑制作用，有望成为肿瘤治疗的潜在靶点。本文就近年来Ang-（1-7）与肿瘤的关系的研究进展加以综述，期待为Ang-（1-7）在肿瘤发生发展中的作用研究提供参考。

1 Ang-（1-7）与肺癌

在近期肺癌治疗的研究中发现Ang-（1-7）能通过抑制与细胞生长相关的细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）信号途径和细胞DNA合成以及前列腺素的生成来抑制肺癌细胞的生长增殖，同时还可通过抑制血管内皮生长因子（vascular endothelial grow th factor，VEGF）的生成来抑制血管新生从而控制肿瘤的发生发展。肺癌是造成癌症相关死亡的最主要原因，全球每年有130万人死于肺癌。有研究表明用10 nM Ang-（1-7）预处理肺癌SK-LU-1细胞能抑制细胞外信号调节激酶ERK1／2活性，从而抑制肺癌细胞的生长［6］。Gallagher等人［7］也发现SK-LU-1细胞内ERK1／2活性受Ang-（1-7）抑制而显著下降，抑制机制可能是由于丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）活性被抑制［8］。由此推测Ang-（1-7）可能通过抑制MAP激酶的磷酸化激活来降低对丝裂原的反应性从而抑制肺癌细胞的生长，即Ang-（1-7）通过ERK信号转导通路发挥抑制肺癌细胞生长。他们还同时发现Ang-（1-7）降低癌细胞对胸腺嘧啶的摄入，并呈现剂量依赖性，IC50处于次纳米范围，表明Ang-（1-7）能抑制癌细胞DNA合成，抑制强度与剂量和时间呈正相关。还有报道称Ang-（1-7）可通过抑制前列腺素（prostaglandin，PG）生成来抑制肺癌细胞的增殖。环氧合酶2（cyclooxygenase 2，COX2）是花生四烯酸转化为前列腺素和凝血恶烷的关键酶，对细胞生长起重要的调节作用，酶活性受到生理条件如炎症、癌症生长等调节。丝裂原诱导的环氧合酶2在肺癌细胞中的活性相比与正常细胞显著升高，COX2活性的升高会导致前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、前列腺素D2（prostaglandin D2，PGD2）和血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）活性的升高，促进新血管的形成和肿瘤的生长［9］。相反，环前列腺素是强力的血管舒张剂，抑制细胞生长。通过COX-2抑制剂拮抗COX-2活性，抑制了体外癌细胞的增殖，减弱了体内肿瘤细胞迁移的能力，表明COX-2在肺癌病理发生中起重要作用［10］。Menon等人［11］将Ang-（1-7）注射入肺癌移植瘤模型小鼠体内发现，与注射生理盐水的对照组相比，实验组小鼠体内COX-2蛋白表达量下降约59％，表明Ang-（1-7）能选择性降低COX-2活性，从而抑制促炎的前列腺素生成，进一步抑制肺癌细胞增殖。

VEGF是主要的促血管生长因子，由肿瘤细胞合成释放，在已有血管基础上促进新血管的形成［12］。肿瘤的生长和存活依赖于生成的血管为它

提供氧气和营养物质，肿瘤血管的生成对肿瘤的发生、发展、侵袭和转移有重要生物学意义，因此血管内皮生长因子A（vascular endothelial grow th factor-A，VEGFA）可能在肺癌细胞生理活动中发挥重要作用［13］。近年来发现Ang-（1-7）还能通过抑制VEGF的生成来抑制肿瘤血管新生从而抑制肺癌的发生发展。Soto-Pantoja等人［14］鸡胚尿囊膜实验的研究表明Ang-（1-7）可降低体外培养的血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）血管增殖，抑制体内血管受损后新血管的形成，从而致使肿瘤缺血死亡。还有学者研究通过Western Blot检测A549肺癌组织中VEGFA的含量，发现Ang-（1-7）注射的小鼠体内的肿瘤组织中VEGF蛋白质含量相比生理盐水对照组显著下降，而且从肺癌异种移植物中提取的总RNA也较对照组有所降低。通过荧光定量PCR测定发现Ang-（1-7）注射后VEGFA mRNA含量也大幅下降，表明Ang-（1-7）可能通过转录水平的调控或者降低VEGFA mRNA稳定性从而导致肺癌组织中VEGFA含量降低。Ang-（1-7）的这种活性能被〔D-pro7〕-Ang-（1-7）阻断，同样发现Ang-（1-7）也能降低胎盘生长因子（placental grow th factor，PIGF）的含量［15］。如果用氨基胍或硝基精氨酸预处理癌细胞，Ang-（1-7）抑制血管生成的活性将被阻断，表明Ang-（1-7）的这种活性由NO介导。Ang-（1-7）刺激动脉上皮细胞释放NO，导致血管舒张［16］。由此，可以推测Ang-（1-7）抑制血管形成的活性可能是Ang-（1-7）抑制肺癌生长的机制之一。

2 Ang-（1-7）与前列腺癌

Ang-（1-7）可通过抑制破骨细胞的生成来抑制前列腺癌的骨转移，还可通过降低VEGF的生成及功能来抑制血管新生起到抑制前列腺癌细胞的作用。前列腺癌在发达国家是男性最常见的恶性肿瘤之一，在美国前列腺癌发病率占第一位，死亡率仅次于肺癌［17］。通过调节促性腺激素释放激素的雄性激素剥夺疗法是如今治疗前列腺癌最主要的方法，但效果不佳［18］。前列腺癌能够转移到淋巴结、肺脏、肝脏等器官，但骨是其最主要的转移部位，将近80％～90％的前列腺癌患者会并发骨转移，从而引发患者骨痛、骨折、骨质疏松、高钙血症等［19］。近期有研究表明，Ang-（1-7）能够减弱前列腺癌的转移并抑制破骨细胞的生成。Krishnan等人［20］通过体外培养PC3细胞和DU145细胞，用转移实验证实相比于对照组，发现用Ang-（1-7）处理的癌细胞转移迁移能力显著下降。同时还将PC3LUC注射入胫骨去检测Ang-（1-7）能否在骨微环境抑制前列腺癌细胞的生长。癌细胞注射两周后连续5周注射Ang-（1-7）或生理盐水，结果发现注射Ang-（1-7）的实验组小鼠没有检测到肿瘤生长，免疫组化也未发现PC3LUC，表明Ang-（1-7）能抑制骨中转移的前列腺癌细胞的生长。胫骨组织通过TRAP染色发现生理盐水处理的对照组中破骨细胞边缘不规则、多核，呈现出癌细胞的特征。而Ang-（1-7）处理后的破骨细胞正常，表明Ang-（1-7）能抑制正常破骨细胞恶性分化，减弱骨髓细胞生成破骨细胞，抑制肿瘤的发生。有研究表明，与在肺癌类似，用Ang-（1-7）处理移植有前列腺癌细胞的小鼠，其血液中VEGF显著降低，表明Ang-（1-7）能通过减少血管形成因子来减弱血管舒张。与此同时，Ang-（1-7）还能增加血液中VEGF受体1可溶性片段（sFlt-1）的浓度，降低VEGF受体1和受体2。sFlt-1能与VEGF和PIGF结合，但不具有生物功能，因此sFlt-1可以使配体无法与膜结合的VEGF受体结合，从而阻断促血管形成的信号通路转导［21］。

3 Ang-（1-7）与乳腺癌

Ang-（1-7）可通过抑制ERK磷酸化酶的作用来抑制ERK途径从而抑制乳腺癌细胞的生长增殖。乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤。在之前的研究中发现，在肿瘤的发生发展中，癌细胞和其周围细胞扮演着重要的角色。癌细胞和临近细胞之间的相互作用会改变细胞表型，影响细胞的正常功能，从而改变细胞生存的微环境。这些相互作用直接影响癌细胞的生成，在实体瘤尤其是乳腺癌的发生中，细胞之间的粘连最终导致纤维化。乳腺癌中的80％活化基质是活化的肌成纤维细胞，其与细胞的粘连同乳腺癌的细胞纤维化有关。肿瘤相关纤维化（carcinomaassociated-fibroblasts，CAF）在肿瘤的发生和发展中扮演着重要的角色［22］。Ang-（1-7）能够抑制由丝裂原引起的VSMC的生长，并且能够有效的抑制血管内膜的生成，从而有效的抑制细胞增殖及纤

维化［23］。Cook等人［24］用裸鼠感染人类的ZR-75-1和BT-474原位乳腺癌细胞，发现Ang-（1-7）能够有效地抑制癌组织的生长，用其处理后的癌组织体积明显小于对照组。Ang-（1-7）的这一作用可能归因于其在体外实验中能够有效的降低磷酸化细胞外调节蛋白激酶（phosphorylation extracellular regulated protein kinases，pERK1／2）的含量，而pERK1／2是强效的促有丝分裂蛋白，促进细胞分裂增殖。用Ang（1-7）处理后ZR-75-1和BT-474的间质纤维化体积有大量减少，这一功用可能是由于Ang（1-7）能够上调MAPK的磷酸化酶双特异性磷酸酶1（dual-specificity phosphatase，DUSP1）从而使得MAPK的生物活性丧失，抑制了依赖于MAPK途径的间质细胞纤维化。前述的pERK1／2也因此有所下调，这与肺癌的研究结果有着相似之处［25］。在裸鼠的体内试验中作者还发现Ang（1-7）能够有效地降低成纤维细胞中转化生长因子β1（transforming grow th factorβ1，TGF-β1）和纤连蛋白的量，这二者在癌组织间质纤维化的进程中都发挥重要的作用。因此Ang（1-7）能够有效的降低肿瘤细胞的增殖和纤维化［24］。

4 Ang-（1-7）与血管肉瘤

Ang-（1-7）可通过下调低氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）的表达来抑制VEGF和PIGF的表达从而抑制血管肉瘤的生长。血管肉瘤也称恶性血管内皮瘤，是由血管内皮细胞或向血管内皮细胞方向分化的间叶细胞发生的恶性肿瘤，较为少见。肿瘤细胞在一定程度上具有正常内皮细胞的形态和功能特点。在近期的研究中发现Ang-（1-7）能够明显减慢血管肉瘤的生长，而这种作用原因在于其下调了HIF-1的表达［26］。HIF-1普遍存在于人和哺乳动物细胞内，在正常氧浓度下也有表达，但合成的HIF-1蛋白很快即被细胞内氧依赖性泛素蛋白酶降解途径所降解，只有在缺氧条件下HIF-1才可稳定表达。在正常氧饱和度下的细胞中基本检测不到亚基的表达，而在缺氧状态下，仅亚基的降解被抑制，1α和β亚基形成有活性的HIF-1，转移到细胞核内调节多种基因的转录，从而调节相关基因的表达。这些基因表达后参与：如红细胞生成，血管形成，核苷、氨基酸、糖的能量代谢，细胞存活、凋亡和活动以及药物抵抗等生物学效应，以维持组织、细胞在缺氧条件下内环境稳定，以适应缺氧。同时HIF-1及其诱导表达的基因还在生理性缺氧如干细胞微环境、胎盘发育、胚胎发育过程中组织细胞分化，以及多种病理情况如肿瘤的发展、转移中发挥着重要作用［27］。

肿瘤的发生汲取大量的营养，使得周围健康组织相对处于生理性缺氧状态，导致HIF-1稳定表达。HIF-1在体内通过上调VEGF和PIGF的表达达到促进血管发生发育的作用［28－29］。在最近的研究中，研究者在临床和临床前期实验用生物探针和荧光定量PCR的方法检测基因表达量，发现Ang-（1-7）在肿瘤的组织中能够有效地发挥下调HIF-1的表达，从而相对降低组织细胞中促进血管生成因子的影响。并且在研究中还发现虽然在结构上血管紧张素Ⅱ和Ang-（1-7）相似。但是由于其偶联的G蛋白受体不同，所以在血管生成方面的作用相反。血管紧张素Ⅱ能够上调HIF-1的表达促进血管的生成和发育，而Ang-（1-7）在组织中能够抑制HIF-1的表达，逆转其促进血管生成的作用［30］。在血管肉瘤的生长过程中，Ang-（1-7）抑制血管生成从而抑制血管肉瘤的发生发展和转移。

5 总结与展望

近年来对Ang-（1-7）与肿瘤发生、发展及治疗的研究发现，在肺癌中Ang-（1-7）主要是通过激活MAPK磷酸化酶，抑制MAPK激酶活性有效地抑制细胞增殖来抑制肿瘤细胞的生长。通过减少纤维化相关因子的表达量有效地降低肿瘤组织的纤维化。而组织的纤维化与肿瘤的发生发展有着直接的关系。由此我们推测Ang-（1-7）对于肿瘤的发生发展起着重要作用，有可能成为潜在的肿瘤治疗靶点，有着广阔的治疗应用前景。Ang-（1-7）通过抑制ERK信号通路和血管的生成抑制肺癌细胞的生长，并通过抑制前列腺素的激活来抑制肺癌细胞的增殖。在前列腺癌中Ang-（1-7）可通过抑制破骨细胞的生成来抑制前列腺癌的骨转移。在血管再生方面，Ang-（1-7）通过下调VEGF、PIGF等促血管生成因子的表达。在肺癌、乳腺癌、前列腺癌以及血管瘤的发生发展中起着关键的抑制血管新生的作用，从而有效地抑制肿瘤的生长和转移。但是这些研究都是阐述一般的生理现象，该过

程中详细的作用机制还尚未明确。在肿瘤组织中血管紧张素能下调某些基因的表达，但是这些基因表达的变化与肿瘤治疗之间的联系尚未完全清楚。我们未来的工作是需要阐明Ang-（1-7）在这些现象发生中的具体机制，以便开发出有效治疗肿瘤的相关药物。

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Ang-(1-7):a potential therapy target for tumors

CHEN Xiusheng1,LIN Chuangzhen2,LEIChuan1，QU Xiangm ing1，HU Ao1,NIE Xin1,CHEN Si1,
DU Hongyan1★
(1.School of Biotechnology,Southern Medical University,Guangzhou,Guangdong,China,510515；2.The First Affiliated Hospital of Southern Medical University,Guangzhou,Guangdong,China,510515)

As an endogenous peptide hormone,angiotensin-(1-7)[Ang-(1-7)]has been w idely applied in therapy for cardiovascular disease.Recently many studies show that Ang-(1-7)has huge potentials in tumor-associated disease.As Ang-(1-7)can suppress the tumor development by affecting the extracellular regulated protein kinases(ERK)signal transduction pathway and the DNA synthesis in cancer cells and downregulating the expression of vascular endothelial grow th factor(VEGF),it has potential value to clinical treatment of tumor.Recently more and more research results in cells and mammals about the therapeutic efficacy and functional mechanisms of Ang-(1-7)on different tumors are collected from different research groups.And a lot of facts suggest that Ang-(1-7)can greatly inhibit the development of tumor cells through several different pathways.Therefore,the progression of present researches on the relationship between the Ang-(1-7)and tumorigenesis are summarized in this paper,which could be base for further researches on Ang-(1-7)applied in clinic tumor therapy.

Ang-(1-7)；Tumor；Inhibition；Therapy target

国家高技术研究发展计划（863计划）（2012AA020205）；2013国家教育部博士点基金（20134433120020）；国家自然基金（81401920）；南方医科大学基础研究前期启动项目（QD2013N005）；2013年国家级“大学生创新创业训练计划”项目（1212113058）；2014年广东省“大学生创新创业训练计划”项目（201412121094）；广东省“大学生创新训练计划”（201412121094）

1.南方医科大学生物技术学院，广东，广州510515 2.南方医科大学第一临床医学院，广东，广州510515

★通讯作者：杜红延，E-mail：gzduhongyan＠126.com

注：陈秀生，林创珍为并列第一作者