血清总胆汁酸检测在儿科肝病中的临床应用价值

刘金涛

(呼和浩特市第二医院肝病实验诊断科，内蒙古 呼和浩特 010031)

血清总胆汁酸检测在儿科肝病中的临床应用价值

刘金涛

(呼和浩特市第二医院肝病实验诊断科，内蒙古 呼和浩特 010031)

摘要：血清总胆汁酸作为一项对肝胆疾患的诊治具有高度敏感性、特异性的指标，已倍加受到临床的重视，特别是在儿科肝病中。血清总胆汁酸对肝胆疾患诊断、疗效判断及病情发展及预后均具有重要的临床应用价值，可作为儿科肝病肝损伤及相关疾病诊疗的一项重要参考指标。

关键词：总胆汁酸；血清；肝病；儿科；应用价值

中图分类号：

文章编号：1673-8640(2015)01-0085-05R446.1

文献标志码：码：A

DOI：10.3969/j.issn.1673-8640.2014.06.021

Abstract:Serum total bile acid is a highly sensitive and specific indicator for the diagnosis and treatment of hepatobiliary disorders. It has been valued highly in clinic, especially in pediatric liver diseases. Serum total bile acid has important significances in the diagnosis, treatment efficacy, disease progression and prognosis. Serum total bile acid can be used as an important reference parameter in the clinical diagnosis and treatment of pediatric liver damage and liver-related diseases.

作者简介：刘金涛，男，1974年生，学士，副主任技师，主要从事临床生物化学、免疫学检验工作。

收稿日期：(2013-06-16)

Clinical application significance of serum total bile acid detection in pediatric liver diseasesLIUJintao.(DepartmentofLaboratoryDiagnosis,theSecondHospitalofHohhot,InnerMongoliaHohhot010031，China)

Key words: Total bile acid; Serum; Liver disease; Pediatrics; Application significance

我国小儿肝胆疾患较常见，临床特征除黄疸外其他症状表现往往不明显，很难察觉，但其危害性较为严重，轻者仅有肝功能轻度异常，重者则可发生肝硬化(liver cirrhosis，LC)甚或肝衰竭。病因较繁多，因小儿肝脏再生能力较强且具有双重供血系统，因此发生危重症病例不多。肝脏是参与血清总胆汁酸(serum total bile acid，sTBA)合成、分泌、维持肠-肝循环、调整胆汁酸池大小和组成的重要脏器[1]。sTBA是胆固醇在体内的主要代谢产物，与肝、胆功能有非常密切的关系，其活力变化能敏感地反映肝实质损伤的程度，对肝胆疾患诊治、鉴别、病情严重程度判断及预后评估等均具有重要临床价值[2]。因此，sTBA是肝胆疾患，特别是儿科肝病所致肝损及相关疾患的诊疗参考指标之一。

一、妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregancy，ICP)

ICP是一种严重的妊娠期并发症，是导致围产儿病死率升高的主因之一。sTBA是早期诊断ICP以及评估、预测ICP孕妇和胎儿宫内情况及其预后的敏感、重要的指标之一[3]，在ICP诊断中具高度灵敏性和特异性[4]，较丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)等特异性更高。sTBA轮廓分析有助于ICP的诊断和鉴别诊断[5]。当sTBA≥30 μmol/L，其围产儿ICP发病率明显升高，预后较差。在妊娠晚期孕妇中进行sTBA测定有着非常重要的临床意义[6]。如sTBA在子痫前期升高，有潜在发生ICP的危险[7]。妊娠过程中应定期进行sTBA的动态观察，并结合其他诊断指标以防止ICP发生[8]。妊娠中晚期sTBA水平明显高于妊娠早期，并且在ICP患者中升高更加显著，明显高于ALT、AST的升高倍数。随着妊娠的中止，sTBA迅速下降至正常水平。sTBA结合总胆红素(total bilirubin，TBil)、ALT及ALP等项目对ICP早期诊断、早期医学干预，减少胎儿早产、死亡具有重要价值。

二、胎儿宫内缺氧

研究显示ICP孕妇sTBA、肝酶指标越高，围生儿结局越差[9]。ICP患者脐血sTBA明显升高，脐血血液流变学有明显的高黏变化，进而导致胎儿宫内缺氧等不良结局，且与脐血sTBA水平呈正相关[10]。过高的sTBA产生的细胞毒作用可能是导致ICP围生儿缺氧的机制之一[11]。ICP患者母体sTBA与新生儿脐动脉血sTBA浓度均升高，两者呈明显正相关；与新生儿脐动脉血氧分压(PO2)、pH值呈负相关，但与二氧化碳分压(PCO2)无明显相关性[12]。研究表明ICP孕妇的胎儿脐血及羊水中总TBA水平均明显高于健康孕妇，其胎儿肺表面活性物质(PS)的改变与胎儿体内高sTBA水平有关[13]。孕妇患ICP时胎儿生长发育异常，sTBA升高可能是其原因之一[14]。对ICP患者胎儿大脑中动脉血流和脐动脉血pH值、乳酸(lactic acid，LA)浓度及神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)联检，可早期诊断ICP胎儿缺氧，早期发现新生儿脑损伤[15]。ICP时最主要的胎盘组织形态学异常是绒毛间腔狭窄及合体结节增多。绒毛间腔狭窄可能是绒毛间质水肿所致。血清甘胆酸(glycocholic acid，CG)水平升高对绒毛组织有直接的不良作用。绒毛间腔狭窄可能是导致ICP胎儿宫内缺氧的原因之一。CG测定对诊断ICP、判断病情及胎儿结局具有重要意义。ICP瘙痒也与sTBA、TBil改变及围生儿结局有一定的关系。sTBA升高时极少≥8.8 μmol/L，而妊娠合并病毒性肝炎时多≥8.8 μmol/L。因此sTBA升高越多，致并发症的并发几率越高。ICP孕妇sTBA升高可能是引起胎儿缺氧、增加新生儿不良预后发生的原因，适时终止妊娠有利于改善新生儿结局[16]。

三、新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxie-ischemic encephalopathy，HIE)

HIE是指在围产期窒息而导致新生儿脑缺氧缺血性损害，临床可出现一系列脑病表现。HIE不仅严重威胁新生儿的生命，而且是新生儿期后病残儿中最常见的病因之一。HIE常合并有肝脏损伤，且随着缺氧严重程度的增加而逐渐加重。测定sTBA可早期、动态地反映HIE患儿肝功能损伤情况，是肝实质性损伤的早期诊断指标，对新生儿HIE预后有一定的指导作用[17]。

四、新生儿窒息

新生儿窒息后常伴有肝脏损伤，其损伤程度与窒息程度呈正比。sTBA对新生儿窒息后所致的肝脏损伤的早期诊治及预后观察有重要的临床价值[18-19]，能反映其肝脏损伤程度及胆汁淤积情况，是评价新生儿肝脏损伤的一项灵敏、重要的指标，比ALT、γ-谷氨酰基转移酶(GGT)等项目更加敏感。动态检测sTBA、PAB变化趋势能灵敏地反映窒息患儿肝脏损伤情况及其病情转归[20]。因此，密切关注围产期窒息患儿，尤其重度窒息患儿的肝功能情况及sTBA变化，可提高其存活质量。

五、死胎

当母体sTBA≥40 μmol/L时围产儿预后较差。目前尚无有效的胎儿监护指标可预测死胎的发生，重度ICP可能是发生死胎的关键因素之一[21]。胆酸(cholic acid，CA)可能是ICP中导致胎儿及新生儿死亡的罪魁祸首。ICP孕妇发生死胎的孕周常在孕晚期，时间常在正常宫缩后。因此应综合评估病情，加强胎儿监护，适时终止妊娠。GGT、TBil、ALP等在正常妊娠过程中经常呈波动状态，此时sTBA就具有重要的诊断价值，但有时sTBA也不升高。CG是诊治、监测ICP的重要指标，可作为孕妇，尤其是中晚期孕妇常规检查项目之一。当STBA不升高时CG就具有重要价值。由此可见，sTBA或/和CG是预测ICP孕妇胎儿宫内情况及其预后的重要指标。

六、新生儿黄疸(neonatal hyperbilirubinemia，NHB)

sTBA在NHB诊断中极具特异性及灵敏性，是预测NHB的一个重要指标。随着妊娠周数的增加，肝胆汁分泌和排泄受到影响，TBA排泄受阻，sTBA增加，导致ICP孕妇NHB的发生率增高。因新生儿TBA代谢还未成熟，sTBA含量明显高于成人。随着日龄的增加，早产儿对胆红素的代谢日臻完善。GGT、TBA与TBil有相关性，能较好地反映TBil的动态变化。新生儿发生肝炎及各种儿科胆汁淤积症时，患儿空腹总胆汁酸(fasting total bile acid，F-TBA)均急剧增高。生理性黄疸患儿sTBA浓度约为3～17 μmol/L，病理性黄疸患儿sTBA浓度约为10～55 μmol/L。TBA对先天性胆管扩张症(congenital dilatation of the bile duct，CDBD)和TORCH感染伴黄疸患儿早期诊断、治疗和改善预后均具有重大价值。通过监测sTBA和GGT的变化，早期采取干预措施，避免游离胆红素对早产儿神经系统和其他脏器造成损伤。CDBD患儿存在sTBA谱异常，可能与继发性肝脏损伤程度有关[22]。对儿童慢性肝内胆汁淤积症与遗传的研究表明，在某些情况下可以归因于慢性肝内胆汁淤积症高GGT 基因ABCB4的突变[23]。熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)的应用可部分改善NHB患儿的临床症状及肝功能情况。新近研究[24]显示新生儿脐血sTBA浓度越高，NHB发生率越高、程度越重、消退越慢。故可将脐血sTBA水平作为及时预防以及提前治疗NHB的可靠指标之一。

七、婴幼儿肝炎综合征(infantile hepatitis syndrome，IHS)

IHS可由诸多因素引起，以病毒感染最多见，包括甲型肝炎病毒(hapatitis A virus，HAV)、乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)等嗜肝病毒以及巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)、风疹病毒(rubella virus，RU)、埃可病毒、腺病毒、水痘病毒和EB病毒等非嗜肝病毒，细菌、弓形体、梅毒螺旋体等病原体亦可引起。CMV感染的临床表现是多器官受累，受染婴儿年龄<3个月的肝脏具有相似的形态学变化。婴儿胆汁淤积大约40%的病因是新生儿肝炎，可能会导致潜在或急性黄疸型肝炎和慢性肝炎(chronic hepatitis，CH)、肝硬化(hepatocirrhosis，HC)等[25]。我国IHS中以CMV感染引起者较多见，约占40%～80%，主要临床表现为婴儿期(包括新生儿期)发病、肝功能异常、肝脏肿大、质地改变，伴有肝细胞性黄疸[直接胆红素(direct bilirubin，DBil)和间接胆红素(indirect bilirubin，IBil)均增高]。目前，肝CMV感染在免疫功能正常的婴儿中研究不足，信息较少。黄疸在婴儿CMV感染(100%)中是最常见的临床特征[25-26]，亦是IHS最常见的临床特征。但需注意与遗传代谢病、药物引起的肝损伤或肝胆系统先天畸形鉴别[26]。sTBA对肝实质性损伤、胆管阻塞及胆汁淤积等能进行综合评价，对指导婴幼儿CMV肝炎临床治疗及反映病变程度、预后判断均有一定的临床参考价值[27]。总之，IHS时胆汁排泄延迟、胆汁淤积，患儿sTBA明显增高。因此sTBA对IHS的诊断、疗效观察及对预后的判断中均有重要的意义[28]。

八、新生儿溶血病(hemolytic disease of newborn，HDN)

sTBA可作为HDN患儿肝损伤疗效观察及预后判定的重要依据[29-30]。HDN时sTBA并不随血TBil的下降而减低[31]。有研究显示HDN患儿TBA浓度高于对照者(P<0.05)；HDN患儿随着日龄增加，其sTBA浓度增加，各年龄组间差异有统计学意义(P<0.05)[32]。

九、其他疾病

特发性新生儿胆汁淤积患者或原因不明的脂溶性维生素缺乏症患儿存在胆汁酸结合缺陷[33]，需进行sTBA的检测。婴幼儿肺炎，尤其是合并心力衰竭的患儿往往存在一定程度的肝损伤，sTBA较 ALT更为灵敏；当出现 sTBA升高时，建议及时给予必要的护肝治疗[34]。

十、sTBA和其他检测项目在反映肝损伤中的价值

所有肝病餐后总胆汁酸(postprandial bile acid，P-TBA)异常率均比F-TBA要高。P-TBA对各种肝病诊断灵敏度和特异性高达100%，而约有35%～45%的患者F-TBA在参考区间内。连续监测P-TBA可以观察急性肝炎是否转变为慢性肝炎，而餐后连续监测sTBA可判断慢性肝炎是否发生肝纤维化改变，也可了解纤维化过程，即使不做肝活检也可获知肝损伤程度。静脉TBA耐量试验虽较常规肝功能项目能更敏感地反映肝病存在，但逊于P-TBA和F-TBA检测。sTBA在肝胆疾病诊断中的特异性和结果稳定性优于ALT和AST，特别在儿科肝胆疾患中。研究显示CG与铜蓝蛋白(ceruloplasmin，CP)阳性率较高，对儿童肝功能的监测有很大价值，对于不同肝病的鉴别诊断价值更大[35]。二者联测可反映肝损伤程度，并且能极大的提高检测可信度及确诊率，可作为儿科肝病肝功能测定的常规检测指标。在肝脏疾病诊断中，肝功能酶学指标与sTBA联检有重要的临床价值[36]。sTBA测定并不足以鉴别诊断各种新生儿肝胆疾病。但通过对各TBA组分的测定，可为新生儿肝炎及其他各种不同类型儿科胆汁郁积症提供病因学指征。

十一、总结

儿科肝病系常见多发病，许多成年期的慢性肝病源自儿童期感染或发生于儿童。我国HBV携带者(hepatitis B virus surface antigen carriers，ASC)和慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)患者中90%以上为儿童早期感染所致。儿童期肝病在儿童不同年龄段的特征各不相同，仅靠临床症状或凭经验治疗会使许多患儿因误诊、漏诊或得不到正确及时的治疗而延误病情，至成年时发展至终末期肝病。尽管先进的医疗仪器不断引进和更新，血清学诊断技术不断改进，但许多疾病仍难以明确诊断，甚至在患儿死后仍不能明确诊断。各种非创伤性临床检查的局限性使许多医生试图以其替代肝活检这种创伤性操作的可能性减少。目前，形态学仍是判定肝脏病变及其程度的可靠依据，但肝活检组织学诊断也有其局限性和非特异性，只有结合完整的临床资料才能对复杂病例做出正确诊断[37]。由于sTBA测定较为独立，不受溶血和黄疸影响，因此近年来对sTBA与肝病关系的认识有了很大进展。随着对肝胆疾病深入的研究，各种检验指标逐渐增多，除肝细胞酶类及TBil用于了解肝细胞及胆汁代谢异常外，sTBA也已被临床重视。与各项肝功能酶学指标相比，sTBA对儿科肝病的诊断、疗效判断、病情发展及预后均具有重要地临床应用价值，可作为儿科肝病及相关疾病诊疗的一项重要参考指标。

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(本文编辑：龚晓霖)