射频消融治疗复发性肝癌疗效及预后因素分析

任 炜， 杨 薇

中国由于乙肝高发，肝硬化合并肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的发病率逐年升高，约为25.7/10万，成为仅次于胃癌、肺癌的第3大恶性肿瘤［1］。随着各种治疗手段的进步，HCC的治疗成功率逐渐提高，然而治疗后肝内复发是影响患者长期生存的主要因素之一，手术后5年复发率为77%～100%，即使是小肝癌切除术后5年复发率也有40%～50%［2］。手术切除仍然是公认的复发性肝癌治疗的首选手段，其术后5年生存率可达30.6%［3］。但由于受HCC多中心复发特点及患者肝储备功能欠佳等因素的影响，复发性HCC再次手术切除率非常低，仅为10.4%～31.0%［4-5］。近年来局部微创治疗HCC的方法发展很快，临床应用日趋广泛。其中射频消融（RFA）由于适用范围相对较广，不受患者心肺功能、肝功能状况，肿瘤位置等限制，同时具有创伤小、患者痛苦少、住院时间短及费用低等优势，经临床应用获得较好的疗效而受到重视［6］。随着医学影像学技术的进展及根治术后复查的日趋规范化，医师可在RFA治疗及手术后早期发现残余肿瘤或复发的小肝癌。以上情况均可通过RFA再次治疗。因而RFA在治疗复发性HCC中表现出独特的优势。

国际上关于RFA治疗复发性HCC的早期研究为2007年Choi等［7］报道119例手术切除后复发性HCC的RFA治疗结果，5年生存率达51.6%。国内学者报道了RFA与手术切除对复发性HCC的疗效比较：虽然RFA组的无瘤生存率低于再手术切除组，但两组1、3、5年的总体生存率差异无统计学意义［8-9］，因此RFA可作为不适宜手术切除的复发性小肝癌的替代治疗手段之一。

众多文献报道RFA治疗复发性HCC的局部疗效、影响因素及生存期预后因素，本文通过使用PubMed、万方数据等数据库，检索2005年至2014年RFA治疗复发性HCC的中英文文献，分析并总结影响局部疗效及整体生存率的相关因素，现分述如下。

1 复发肿瘤大小

多数研究认为复发肿瘤大小是影响局部消融成功率的重要因素。研究报道，RFA在治疗大肝癌的消融成功率、生存率等方面差异性较大；但在较小肝癌（直径<5 cm）的治疗中，治疗后1、3、5年生存率较为一致，接近小肝癌手术切除的生存率［10-11］。2007年Choi等［7］报道119例手术切除后复发性HCC的RFA治疗结果：小肿瘤组（≤2.0 cm）78例，大肿瘤组（2.0～5.0 cm）41例，RFA治疗1个月后两组的消融成功率分别为98.7%和82.9%，两组间比较差异有统计学意义（P=0.002）；随访4～50个月，两组 1、3年的局部复发率分别为 5.2%、5.2%和7.3%、14.7%，两组间比较差异无明显统计学意义（P=0.071）。2010年梁惠宏等［12］研究发现，复发肿瘤直径越小，RFA治疗后生存曲线优势越明显。82例复发性HCC，肿瘤最大径≤3.0 cm者45例、3.0～5.0 cm者25例、5.0～7.0 cm者12例，3组平均生存时间分别为47.9、23.4和12.9个月，差异有统计学意义（P=0.037）。2014年Lee等［13］报道214例肝硬化合并复发性HCC的RFA治疗结果：平均肿瘤大小（2.08±0.75）cm，随访4～21个月，影响局部复发的因素分析发现：肿瘤大小是影响疗效的显著因素（RR=1.40，95%CI：1.07～1.83；P=0.014）。最近，Valls等［14］报道RFA治疗59例复发性肝转移癌，共91个病灶，平均肿瘤大小（2.30±1.03）cm（0.6～5.8 cm），中位随访时间25.3个月，不同大小肿瘤其局部复发率存在差异：对于小于3.0 cm的肿瘤，局部复发率为6%，而大于3.0 cm的肿瘤，局部复发率高达52%（P<0.05）。

因此，多项临床研究表明复发性肝肿瘤直径越小，局部消融后预后越好。由于RFA范围有限，单针消融范围一般为3～5 cm，因而肿瘤越大，布针准确性要求越高、需要取得完全消融的难度越大、可能出现灭活不全的情况，因此疗效较小肿瘤差。陈敏华等［15］报道了根据数学模型制定较大肿瘤的布针定位方案并应用于临床，其准确的定位及足够的覆盖消融范围有助于减少复发率。

2 复发肿瘤数目

复发肿瘤的数目也是影响治疗后生存期的重要因素。2007年Yamashiki等［16］报道RFA治疗复发性HCC 100例，其中单发病灶60例，多发病灶40例，多因素分析发现：复发肿瘤数目是影响RFA疗效的显著因素（HR=2.192，95%CI：1.313～3.662；P= 0.003）。2014年Lee等［13］报道RFA治疗168例复发性HCC，单发病灶130例，多发病灶38例，平均随访（45±21）个月，总体生存评估曲线显示：单发病灶组预期生存期明显高于多发病灶组（P=0.033）。多个复发病灶表明肿瘤通过血管或向癌周浸润形成肝内转移，或者有多中心发生肝癌。生物学行为较差，是再次复发的危险因素，引起无瘤生存期的缩短。因此RFA治疗前有效的经肝动脉插管化疗栓塞术（TACE）可能有助于提高多发病灶患者无瘤生存率，预防再次复发。

3 复发间期

RFA治疗复发性HCC的预后与治疗至复发的间隔时间密切相关。一般认为治疗后1～2年内复发者为早期复发，晚于1～2年者为晚期复发［17］。早期复发的重要机制是通过门静脉播散引起肝内转移；晚期复发不受原发肿瘤因素影响，而是肝炎后加速的肝细胞再生恶变形成新病灶，其主要机制为多中心起源［17-18］。

2005年杨薇等［19］报道RFA治疗初发HCC 148例、手术切除后复发性HCC 42例。肝内初次复发距手术切除时间为1～96个月，平均22.8个月。术后1年内复发者20例40灶（早期组），术后1年以上复发者22例37灶（晚期组）。初发组RFA成功率87.2%、局部复发率16.2%、平均生存期（39.0±2.1）个月。复发早期组、晚期组的RFA成功率分别为85.0%和95.5%；局部复发率分别为15.0%和13.6%；平均生存期分别为（15.4±2.3）个月和（39.5±4.5）个月。RFA治疗后复发早期组、晚期组与初发组的RFA成功率、局部复发率差异均无统计学意义（P＞0.05）；但复发早期组平均生存期明显低于晚期组及初发组（P＜0.05）。2008年Liang等［8］报道RFA治疗复发性HCC66例，早期复发组（术后1年内）25例，晚期复发组（术后1年以上）41例，晚期复发组的总体生存率明显高于早期复发组（P＝0.016）。同时两组分别与同期再手术治疗组相比较，总体生存率均无统计学差异（P＝0.74、P＝0.69），提示复发间隔时间比治疗方式（RFA和手术切除）对预后影响更大。2010年梁惠宏等［12］进一步报道RFA治疗82例复发性HCC，术后1年内复发者35例，平均生存时间为27.1个月；术后1年以上复发者47例，平均生存时间为47.1个月，早期复发组的生存时间明显低于晚期复发组，两组间差异有统计学意义（P＝0.04）。

因此，RFA治疗复发性HCC的预后及疗效与复发时间相关。对于治疗后远期复发者，行RFA治疗可获得同首发HCC相似的生存期，建议积极的局部治疗；而手术后近期复发者疗效相对较差，应在局部治疗的基础上，联合介入等综合治疗，改善总体生存率。

4 血清甲胎蛋白

甲胎蛋白（AFP）是一种诊断肝癌的特异性标志物，它的异常升高可能代表肿瘤生长活跃，肿瘤的恶性程度高、预后较差［20］。血清AFP水平不仅反映了肿瘤细胞的增值与迁移，也反映了潜在的肝坏死和再生，因此可作为评价疗效和检测HCC复发的重要指标。有报道称血清AFP水平与局部复发无关，而较高的血清AFP水平（＞200μg/L）与肝内远处复发相关［21］。2014年Toro等［22］对57例HCC患者行手术切除、TACE及RFA治疗，研究发现治疗前后血清AFP水平与复发肿瘤大小具有明显相关性（P＜0.05）。2014年朱宇等［23］研究发现，对于AFP＞400μg/L的患者，虽然与AFP＜400μg/L的患者总体生存期无明显差异，然而HCC再次复发的风险明显高于后者。因此，RFA后定期监测AFP水平的变化，有助于早期发现肿瘤复发，及时再次治疗。

5 血清凝血酶原

血清凝血酶原水平与血管侵犯的发生密切相关，这由肿瘤对血管的高侵袭生物学行为所致。高血清凝血酶原患者的肿瘤细胞易通过门静脉转移而形成肝内远处复发。研究表明原发性HCC经无水乙醇注射治疗后，高血清凝血酶原组（＞30mAu/ml）肝内远处复发和门静脉瘤栓的发生率明显升高［24］。2009年骆惊涛等［25］研究发现，血清凝血酶原≥40mAu/ml为肝内远处复发的独立危险因素（P＝0.04）。2014年Lee等［13］研究的因素分析显示：血清凝血酶原水平是影响复发性HCC RFA治疗后总体生存率的显著因素（RR＝10.04，95%CI：2.70～37.34；P＝0.001）。

6 RFA治疗前后影像学表现

HCC治疗后1～2年为复发高峰时期［26］，此时期内应重点监测随访，每2～4个月复查1次；2～3年每4～6个月1次；3年以上半年1次，随访至少5年或5年以上。只有提高对HCC根治术后密切随访、定期复查重要性的认识，建立和健全随访制度，不断探索合理的监测手段，才可能早期发现复发癌。同时，对影像学预测指标进行研究，有助于帮助临床制定个体化的随访策略，密切监测肿瘤复发。2013年Maruyama等［27］通过对RFA治疗前超声造影表现进行观察，了解其与肿瘤复发的关系。研究者根据时间-强度曲线，以动脉早期（即动脉期4 s）肿瘤内部与相邻正常肝实质的强度差异作为肿瘤增强强度的评价方法，当强度差异高于10 dB时定义为高增强，当强度差异低于10 dB时定义为低增强。研究指出动脉早期肿瘤增强强度与治疗后肝内远处复发密切相关。动脉早期高增强的肿瘤，治疗后1、2年的远处复发率为23.9%、65.1%；而低增强的肿瘤，治疗后1、2年的远处复发率明显升高，为33.3%、91.3%（P＝0.035）。研究者认为这一现象可能是由于肿瘤侵袭性生长而侵犯其周围的门脉系统及肝窦，从而使进入肿瘤内的对比剂通过这些引流途径快速外流，造成其增强强度较低。2014年盛若凡等［28］研究表明RFA治疗后24 h内MRI表现为消融灶周边无或非连续的环形强化更常见于复发病例中（P＝0.012）；肝内多发复发者RFA后24 h内病灶平均表现弥散系数（1.57×10-3mm2/s）较单发者（1.34×10-3mm2/s）高（P＝0.040）。RFA治疗后24 h内消融区域周边连续的环形强化可能提示消融区边缘残留肿瘤细胞的可能性小及更为彻底的坏死。以上研究结论仍需进一步数据证实及扩展。

7 治疗方式

对于复发性HCC，如果病灶局限，数目不超过5个，仍考虑以RFA等局部消融为主的综合治疗方案。由于RFA是一种肿瘤的局部治疗方式，消融范围有限，不能消融位于同一肝段不能检测到的微小转移灶，而TACE则有助于解决这一问题。2009年Yang等［29］研究发现RFA与TACE联合组治疗复发性HCC的生存时间（51.5±6.63）d较RFA单独治疗组（36.9±4.54）d延长；另外联合组的肝内复发率明显低于RFA单独治疗组（P=0.036）。2008年徐立等［30］报道以RFA为主的微创方式治疗84例复发性HCC：结合和未结合瘤内无水乙醇注射的患者RFA治疗后1、3、5年总生存率分别为76.5%、57.3%、57.3%和66.7%、33.3%、22.2%（P=0.017）；结合和未结合TACE的患者RFA治疗后1、3、5年总生存率分别为 81.6%、66.0%、57.5%和 55.6%、24.7%、24.7%（P=0.001）。因此认为联合瘤内无水乙醇注射或TACE有助于提高RFA对复发性HCC的疗效。2014年朱宇等［23］治疗复发性HCC 122例，TACE+ RFA组66例，RFA组56例，结果显示两组的1、2年无瘤生存率分别为52.4%、10.0%和36.3%、6.7%（HR：1.55，95%CI：1.03～2.34，P=0.035），TACE+RFA的序贯治疗优于RFA单一治疗。对于超声引导的RFA治疗，超声造影成为指导准确消融复发癌的有效保障。2014年严昆等［31］报告超声造影引导组与常规超声引导组治疗复发性HCC结果比较：1个月肿瘤灭活率分别为96.1%和89.7%（P=0.032）；肿瘤局部复发率分别为9.7%和17.6%（P=0.049）。两组间差异均有统计学意义。该研究结果证实了超声造影对指导精确RFA治疗的重要性。

综上所述，RFA治疗复发性HCC的疗效受多种因素影响。充分了解RFA治疗的影响因素，有助于正确评价RFA的疗效，制定适合的治疗方案。复发性HCC的研究，是肝癌未来治疗研究的热点，它将涉及肝癌单中心与多中心起源，癌基因、抑癌基因、转移相关基因、生长因子、细胞外基质、糖蛋白与糖脂以及转移模型建立等广泛领域。随着复发性HCC基础研究的逐渐深入、HCC治疗后随访工作的加强和复发病灶的早期发现，以及以RFA为主的局部治疗方法与其他新技术、新药物有机配合的综合治疗措施的开展，复发性HCC的治疗现状将得以改善，HCC治疗的远期效果可望进一步提高。

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