炎性肠病的肠外表现研究进展*

邹 鹏 综述，蓝 程，周旭春△ 审校 (.重庆医科大学附属第一医院消化内科，重庆 40006； .海南省人民医院消化内科，海口 5703)



·综 述·

炎性肠病的肠外表现研究进展*

邹 鹏1综述，蓝 程2，周旭春1△审校 (1.重庆医科大学附属第一医院消化内科，重庆 400016； 2.海南省人民医院消化内科，海口 570311)

炎性肠病； 溃疡性结肠炎； 克罗恩病； 肠外表现

炎性肠病(IBD)是以反复发作的慢性肠道炎性反应为特点的一组疾病，主要包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)，多以腹痛、腹泻为主要症状，炎性肠病常伴发一些肠外表现，有些肠外表现可在肠道表现之前出现。有文献报道IBD患者的肠外表现发生率高达21.9%～42.9%[1]。近年研究发现，肠外表现的发病机制可能与机体免疫反应、肠道炎性活动、肠道功能紊乱、药物副作用、遗传等因素有关。炎性肠病的肠外改变几乎可累及所有器官系统，常见肠外表现包括口腔表现、眼部表现、皮肤表现、肝胆表现、骨关节表现、血液系统表现等，现就炎性肠病的常见肠外表现作一综述。

1 口腔表现

口腔黏膜病变是IBD患者常见的肠外表现之一。少数IBD患者可以口腔黏膜病变作为首发症状，包括阿弗他溃疡、增殖性脓性口腔炎、牙龈炎、唇炎等。其中口腔阿弗他溃疡最为常见，且病变多伴随肠道炎性活动出现。有研究认为增殖性脓性口腔炎是UC疾病活动的标志之一，其组织病理学检查表现为上皮过度增生和棘层增厚，固有层和上皮层有中性粒细胞和嗜酸性细胞浸润，结缔组织层淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性细胞浸润，提示口腔黏膜病变与炎性反应程度密切相关[2]。值得注意的是白塞氏病(BD)也可表现为口腔和肠道溃疡，临床表现及组织病理学发现均与IBD患者相似，甚至有学者认为IBD患者合并存在BD，在临床中要注意二者的鉴别诊断[3]。IBD的口腔肉芽肿样改变与非IBD患者的口腔肉芽肿临床表现无明显差别，但IBD患者伴有口腔肉芽肿者可伴有核苷酸结合寡聚化结构域(NOD2)的改变[4]。

2 眼部表现

眼部并发症见于2%～5%的IBD患者，临床上常表现为巩膜和(或)结膜红斑、畏光、眼部烧灼感等[5]。主要以巩膜炎、葡萄膜炎、结膜炎最为常见，角膜炎、视网膜血管炎、虹膜炎等较少见。葡萄膜炎可威胁到视力，并有导致失明的危险。IBD的眼部改变病因不甚清楚，但常与关节及皮肤病变相伴出现，可能原因为葡萄膜与关节滑膜的微血管系统在抗原呈递时，存在某些相似之处；或对结肠抗原发生免疫复合物型(Ⅲ型)超敏反应，故激素或免疫抑制剂对IBD的眼部病变通常有效[6]。

3 皮肤表现

IBD的皮肤改变以坏疽性脓皮病(12%)，结节性红斑(3%～10%)最为常见，也有合并银屑病、Sweet综合征等的报道。坏疽性脓皮病多见于下肢，易继发感染，导致脓毒血症危及生命。结节性红斑表现为高出皮肤表面的卵圆形紫红色结节，可有进行性疼痛，多见于小腿伸侧。IBD患者可有生殖道改变，它可在IBD肠道改变前、后出现或与肠道病变同时出现，IBD的外阴改变病理上可表现为肉芽肿性血管炎和淋巴管炎[7]。IBD患者少见的生殖道改变可表现为外阴红斑和外阴水肿，进而形成溃疡，其病理活检显示慢性淋巴细胞浸润性炎症和非干酪性肉芽肿[8]。炎性肠病的皮肤表现可能与其导致的血管炎和微血管血栓形成相关，有报道称合并皮肤坏疽的UC患者，其皮肤病变部位活检显示广泛微血管血栓形成和血管炎，这与IBD引起的血液高凝状态有着密不可分的联系[9]。

4 肝胆表现

常见的肝胆表现有特异性原发性硬化性胆管炎(PSC)、脂肪肝、胆石症、以及IgG4相关胆管炎(IAC)等。肝胆系统受损为IBD最常见的肠外表现之一，而PSC是最常见并且严重的IBD肝胆表现，PSC典型的特征是肝内外胆管的渐进性炎性反应、闭塞性纤维化，导致终末期肝病和肝硬化门脉高压症。PSC患者预后较差，10年生存率仅65%，肝移植是目前治疗PSC最有效也是终末阶段唯一的治疗方法。70%～80%的PSC患者同时患有IBD，而仅有1.4%～7.5%的IBD患者发展为PSC[10]。PSC的发生与IBD的发病有着极其密切的联系，与遗传、免疫、环境、反复炎性发作有关。研究支持多个遗传基因位点、自身抗体参与导致疾病进展[11-12]。IBD中非酒精性脂肪肝的发生率约占8.2%，脂肪肝可能与肠道吸收障碍、蛋白丢失及IBD相关药物治疗所致肝损害有关[13]。胆石症多见于IBD导致胆盐吸收障碍。

5 骨关节表现

IBD的骨关节表现包括骨密度降低和骨软化，其中骨密度降低是IBD较常见的并发症，患病率约20%～50%，作为IBD肠外表现已得到公认[14]。IBD相关性关节炎分为外周型和中央型，部分骨关节表现与IBD活动关系不密切，但可反映其慢性病程。近期也有报道肥大性骨关节病作为炎性肠病的一种罕见并发症[15]。IBD的骨关节表现与长期营养摄入不足、体内微量元素缺乏、内分泌紊乱、免疫调节等关系密切。在与骨密度相关因素的研究统计结果显示钙、磷、铁、锌、维生素B1等营养物质与骨密度有相关性[16]。同时有证据表明，40%以上IBD患者存在营养不良，而营养不良为导致IBD患者骨密度降低的重要因素[17]。为防止骨量减少，均衡的营养摄入对IBD患者是有必要的。故治疗上可补充维生素D和钙、磷酸盐、激素替代疗法、甲状旁腺素对IBD的骨关节病变可能起到一定疗效[18]。

6 血液系统

贫血、血栓性疾病是IBD患者血液系统的肠外表现。贫血以缺铁性贫血最为常见，还包括巨幼细胞贫血和溶血性贫血，IBD患者长期营养缺乏及肠道慢性失血可造成贫血，IBD促炎因子能抑制红细胞生成素(EPO)的生成以及EPO对红系前体细胞的刺激作用，这也是IBD患者贫血发生的重要原因之一。血栓栓塞性疾病是IBD患者较为严重的肠外表现，常见于高龄及肠道病变严重者，可危及生命。血栓发生部位无特异性，动静脉均可累及，但静脉血栓更为多发，常见腹腔、下肢和颅内。近十年中，关于静脉血栓栓塞与IBD相关性有许多大型的病例对照研究和队列研究，对于其流行病学和IBD相关血栓栓塞临床特征有了更多的探索。Yuhara等[19]报道IBD患者发生深静脉血栓(DVT)或肺栓塞(PE)的风险为常人的2.20倍(95%CI:1.83～2.65)，多样本研究证实IBD患者结直肠切除术后出现门静脉血栓的概率达39%～45%，主要由术后造成的肠道解剖及血流动力学改变引起[20]。部分IBD患者需要在外周置入中心静脉导管长期静脉治疗，故导管相关性深静脉血栓形成发生率比一般人群更高[21]。加拿大胃肠病学会(CGA)在关于预防和治疗炎性肠病(IBD)与静脉血栓(VTE)的共识意见中指出：中重度活动性IBD是静脉血栓的危险因素，只要没有严重出血，均应积极抗凝治疗，预防血栓形成[22]。IBD患者血栓的形成主要是由于血瘀、血管内皮损伤、血液高凝状态。在CD患者肠道微循环出现多发血管梗死，局灶性动脉炎及纤维蛋白沉积，表现为慢性血管炎的特点[23]。有报道称凝血酶相关基因突变、抗凝血酶不足、高同型半胱氨酸血症等与IBD患者血栓高风险相关，越多危险因素，IBD患者发生血栓栓塞性疾病的可能性越大[24]。

7 小 结

IBD的肠外表现多样，给IBD的诊断及治疗提供了一定的参考价值，近年来更是引起了临床医生的广泛关注。除以上提及的常见肠外表现外，一些少见的IBD肠外表现也有报道。IBD患者可出现肺功能损伤但早期可能不出现临床症状，因此常被忽视，最终可能出现弥漫性纤维素性肺泡炎，虽然罕见，但死亡风险高[25]。IBD的患者出现脱发存在许多潜在的原因，与IBD疾病本身相关的脱发最为常见，其他原因包括药物的不良反应和营养不良。最近有研究表明斑秃基因易感性与IBD发病有明确的关联[26]。越来越多的研究表明使用免疫抑制剂和生物疗法也可能引起IBD相关的神经系统疾病，因为这些药物会引起中枢神经系统白质病变，其临床表现类似于多发性硬化症(MS)的机会性感染[27]。最近研究表明，IBD患者周围神经病(PN)与TNF抑制剂使用密切相关[28]。在包含了199例IBD患者的病例对照研究中证实，IBD患者甲状腺肿瘤及甲状腺肿大的发生率明显大于对照组。最近有研究报道一位14岁UC男性患者，同时患有自身免疫性肝炎和原发性硬化性胆管炎，在8个月时还有川崎病病史，他的母亲患有Graves病和类风湿关节炎和他的父亲患有强直性脊柱炎。多种自身免疫性疾病史存在及家族史提示IBD的发病与遗传、环境等多因素关系密切。总之，临床医生在面对IBD患者时，应该有整体的临床思维，对其肠外表现的关注早期诊断IBD,也有利于防治并发症并改善其预后。

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国家自然科学基金资助项目(81160057)。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.16.072

A

1672-9455(2015)16-2468-03

2015-02-20

2015-04-25)

△通讯作者，E-mail:chqxchzh@163.com。