肾小球滤过率计算公式的发展和比较

王 寅， 王蓓莉 综述， 郭 玮， 潘柏申 审校

(复旦大学附属中山医院检验科，上海200032)

肾脏疾病是威胁人类健康的重大疾病，为我国乃至全球都带来巨大的医疗负担。肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)是评价肾脏滤过功能的主要指标，对于早期诊断慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)和监测肾脏功能至关重要。由于GFR直接测定困难，因此目前临床上广泛采用公式计算估算的GFR(estimated glomerular filtration rate，eGFR)。各个计算公式经过多年的开发和研究不断完善，但因建立人群、参考方法及滤过标志物的检测等各不相同而各有特点。

一、GFR及其测定

GFR是评价肾脏滤过功能的最重要的指标之一，它是指单位时间内从肾小球滤过的血浆容量(mL/min)，正常人为125 mL/min左右。由于人体内的肾小球数目众多，无法直接测定GFR，通常采用某种滤过标志物的肾脏清除率来反映。肾脏滤过标志物分为外源性与内源性两类，外源性标志物需采用静脉输注的方式人为引入体内，内源性标志物则为人体在生理过程中自发产生。

目前公认的评价GFR的金标准为肾脏菊粉清除率。作为经典的测定GFR的金标准方法，肾脏菊粉清除率从上世纪50年代开始应用于临床［1］，但由于操作繁琐，需要静脉滴注、重复抽血并留置导尿管采集尿液标本，所以仅用于科研。

其它常用的外源性滤过标志物以核素为主，包括51铬标记的乙二胺四乙酸(51chromium-ethylene diamine tetraacetic acid，51Cr-EDTA)、99m锝标记的二乙烯三胺五乙酸(99mtechnetium-diethylene triamine pentacetic acid，99mTc-DTPA)、碘海醇(iohexol)、碘酞酸盐(iothalamate)等。总的来说，外源性标志物清除率测定虽然可以直接测定GFR(measured glomerular filtration rate，mGFR)，但有操作繁琐、费用昂贵及放射性暴露等限制，且受到年龄、性别和体表面积的影响，临床应用价值有限。

内源性标志物是在临床中评估肾小球滤过率最常用的实验室指标，理想的内源性标志物应满足以下条件:稳定的生成率，稳定的血浓度，不受其它病理变化的影响，不与蛋白结合，可由肾小球自由滤过，肾小管不分泌也不重吸收，无肾外清除［1］。目前常用的内源性标志物有肌酐(creatinine，Cr)、尿素、血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂 C(cystatin C，Cys C)、β2-微球蛋白等，这些指标和内生肌酐清除率在临床应用广泛，但都不同程度的受到年龄、性别、身高、肌肉量、膳食、人种等肾外因素的影响。

二、eGFR的常用计算公式

为了便于临床应用，研究者们开发了许多用于计算GFR的公式。这些eGFR计算公式都是以某一人群为研究对象，先采用金标准方法测定其mGFR，再根据多元回归等统计学方法筛选出与mGFR相关的变量如年龄、性别等，并测定血液中某一滤过标志物的浓度，与相关变量联合拟合出数学公式，使计算得到的eGFR与作为金标准的mGFR值尽可能相近，并在与建立人群相似的另一人群中进行验证，通过后才得以发表，即该滤过标志物的eGFR计算公式。

1.Cockcroft-Gault(C-G)公式 C-G 公式于1976年发布，是通过对249例成人研究得出的肌酐清除率(creatinine clearance rate，Ccr)计算公式。由于当初设计实验时目的在于计算Ccr，因此使用24h尿Cr的方法计算Ccr作为“金标准”得到回归方程［2］。现在多数研究认为，该方法作为金标准并不可靠，C-G公式用作Ccr计算公式更为准确。这也就是为什么校正后的C-G公式被美国食品药品监督管理局(the Food and Drug Administration，FDA)推荐应用于Ccr的计算，而非GFR的计算。C-G公式从肾功能正常占多数的病例中获得，而且受年龄和体重影响，因此在CKD患者中的应用准确性受一定影响，尤其在高龄患者以及体重测量不准确的糖尿病肾病患者中存在较大误差［3］。

2.肾脏疾病膳食改良(the Modification of Diet in Renal Disease，MDRD)公式 MDRD 公式从1999年发布起就成为最常用于估测GFR的公式之一。它是在肾脏病膳食改良研究中得到的，总共纳入了1 628例肾脏病患者，以肾脏125I-碘钛酸盐清除率作为GFR参考值，采用1 070例患者的数据建立公式，并用其余558例验证。患者平均年龄为(50.6±12.7)岁，男女性比例约为2∶1，88%为白种人，并且有6%的患者有糖尿病。肾脏病因以肾小球疾病(32%)、多囊肾疾病(22%)为主，平均 mGFR为39.8 mL/(min·1.73 m2)。研究结果显示MDRD公式对GFR的预测优于以往的C-G公式［4］。2002年，美国国家肾脏病基金会(the National Kidney Foundation，NKF)制定了美国肾脏病预后质量倡议(the Kidney Disease Out-comes Quality Initiative，K/DOQI)指南［5］，重新定义了CKD及分期标准，提出单独血清Cr水平不能用于评价肾功能，临床中应采用eGFR计算公式估算GFR，并推荐肾脏病患者应用MDRD公式和C-G公式计算GFR。随后的研究发现MDRD公式所得的预测值低估了正常人群的GFR［6］，而且由于建立MDRD公式的人群以白种人为主，因此基于西方CKD患者开发的MDRD公式并不适用于白种人以外的人群，在中国人群中同样不适用［7］。2000年为了进一步简化临床应用，MDRD研究公式由原来的6个参数减少为现有的4个参数［8］，由于不再包含血清白蛋白和尿素氮浓度这两个指标，临床应用更为简便和广泛。我国也紧随其后推出了汉化版的简化MDRD公式［9］。我国eGFR课题协作组从2005年起对MDRD原始公式进行检验，并纳入684例CKD患者，通过添加种族系数对MDRD公式进行本土化，并在2006年最终得出改良后的MDRD公式和MDRD简化公式。我国的MDRD公式以99mTc-DTPA血浆清除率(双血浆法GFR)作为参考方法，采用碱性苦味酸动力法进行检测，入选的684例CKD患者中男性352例，女性332例，平均年龄为(49.98±15.80)岁;随机选取454例作为开发组，其余230例作为验证组。入选病种以原发和继发肾小球疾病、高血压肾病、梗阻性肾病和肾血管疾病为主。结果显示采用不同仪器检测的Cr建立的方程其P15(指误差占检测结果的比重不超过15%的比例)为48.69%和46.95%，P30(指误差占检测结果的比重不超过30%的比例)分别为92.17%和 93.04%［9］。在临床验证的过程中发现检测方法的标准化影响到了结果评价，因此美国国家肾脏病教育计划(the National Kidney Disease Education Program，NKDEP)在2004年启动了Cr检测标准化计划［10］，2006年研究者重新采用更准确的同位素稀释质谱法(IDMS)重新测定原有1 628例患者的血Cr，重新校正了 MDRD 公式［11］。

3.慢性肾脏疾病流行病学协作组(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration，CKDEPI)公式 由于MDRD公式在临床应用中暴露出了越来越多的缺陷，2009年LEVEY等［12］将样本量扩大到8 254例，获得了CKD-EPI公式，以改善eGFR公式在GFR较高的人群中的适用性。研究者收集了MEDLINE数据库以及其它来源的10项研究的受试者共8 254例，随机选取5 504例用于建立公式，入选人群均以尿碘钛酸盐清除率为金标准方法测定mGFR，以外源性肾小球滤过标志物检测结果计算eGFR，平均年龄为(47±15)岁，43%为女性，除了白种人以外还包括32%的黑人、5%的西班牙裔和1%的亚洲人，平均血清Cr浓度为146 mol/L;剩余2 750例作为内部验证人群。外部验证组还纳入了3 896例通过其它方法测定mGFR的受试者。由于纳入人群包括CKD患者、健康人、移植患者等，受试者年龄分布也较为广泛，还有美国全国健康及营养状况调查(the National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES)人群做外部验证，因此该公式适用人群范围广，对于GFR＞60 mL/(min·1.73 m2)者也较准确。对于eGFR高值人群来说该公式优于MDRD公式，但血清Cr偏低的GFR正常人群由于检测精度低，因此eGFR的偏差较大。由于纳入人群、内部和外部验证人群中＞65岁的老年人群均不足20%，CKD-EPICr2009公式在老年人群中与GFR 相关性差［12］。荟萃分析显示［13］，2009年的CKD-EPI公式与2006年的MDRD公式相比，将更少人划入CKD人群，并更为准确的将患者根据死亡及终末期肾脏病(end-stage renal disease，ESRD)风险重新分级。根据MDRD公式计算eGFR为45～59 mL/(min·1.73 m2)的患者中，有34.7%采用CKD-EPI 2009公式重新计算eGFR升高为60～89 mL/(min·1.73 m2)，且全因死亡率、心血管死亡率和ESRD发生率均明显下降。表明与2006年的MDRD公式相比，根据CKD-EPI 2009公式分级的eGFR能更好的预测患者的预后，甚至纳入白蛋白尿后也是一样，而且这一结果可应用于亚洲人，并能有效避免CKD的过度诊断。对于老年人来说，重新划分eGFR水平的比例偏低，提示这两个公式对老年人预后的划分准确性相当。Cys C是1961年在脑脊液中发现的小分子蛋白质。多数研究都认为Cys C是比血清Cr更敏感的新型GFR评估标志物，可以在Cr尚未升高的范围内反映肾脏的滤过功能［14-15］。由此建立了多个通过 Cys C浓度计算 eGFR的公式［16-17］。2012年，INKER将Cys C纳入原有的CKD-EPI公式，产生了能更精确计算GFR的CKD-EPICysC公式和 CKD-EPICr-CysC联合公式［18］。在GFR 较高的患者中，CKD-EPICysC2012 公式和 CKD-EPICr-CysC联合2012公式较MDRD公式能更准确的计算GFR。大型的荟萃分析表明，在采用Cr作为滤过标志物的eGFR轻、中度降低［45～59 mL/(min·1.73 m2)］的患者中，采用Cys C作为滤过标志物重新计算eGFR，可以使其中41%的受试者重新划分到eGFR＞60 mL/(min·1.73 m2)的人群中，仅有14% 的eGFR为60～89 mL/(min·1.73 m2)的受试者划分到eGFR更低的人群中去，而eGFR重新分级后与全因死亡、心血管死亡、ESRD风险的相关性更好。这一重新划分使得一大部分原本判断处于临界状态的患者免于肾脏疾病的担忧，也减少了为了进一步明确诊断所支出的医疗花费;但这一研究结果受到人种限制无法应用于亚洲人群［19］。进一步的研究显示，Cys C还受到目前不明的非GFR因素的影响，已经认识到有许多肾外因素会影响Cys C的血浆浓度，但是这些关系背后的机制并不明确［20］，因此其进一步临床应用也受到一定限制。

三、eGFR的报告

根据2013年“肾脏疾病·改善全球预后”组织(the Kidney Disease·Improving Global Outcomes，KDIGO)的建议［21］，报告血清 Cr浓度时应同时报告eGFRCr并注明使用的计算公式，报告血清Cys C浓度时亦然。当基于血清Cr的eGFR公式不够准确时采用额外的检测(如Cys C)作为确证，并推荐在成人中应用CKD-EPICr2009公式，如果遇到特殊情况则应使用准确性更高的eGFR计算公式。

KDIGO的建议中甚至详细规定了相应的格式，当以标准国际单位(mol/L)报告血清Cr浓度时应精确到整数，血清Cys C浓度以mg/L为单位时应精确到小数点后 2位。当报告 eGFRCr、eGFRCysC或 eGFRCr-CysC时则应精确到整数并以“mL/(min·1.73 m2)”为单位。KDIGO 的建议还推荐:当患者的eGFR＜60 mL/(min·1.73 m2)时应注明eGFR降低。

四、讨论

肾脏疾病严重危害人群健康，早期诊断依赖于对GFR的准确判断。为了简化临床应用，学者们开发了多个基于Cr及Cys C等滤过标志物的肾小球估算公式。检验医学近年来的飞速发展，对于eGFR计算公式的建立和优化等各个方面产生了深重的影响。

这些影响首先表现在新型滤过标志物的发现和应用中。由于血清Cr浓度受到饮食、肌肉量、肾小管分泌等多种因素影响，寻找新型内源性肾小球滤过标志物的努力从未停止。以Cys C为例，它于1961年发现，由有核细胞产生，产生速率基本恒定，可自由通过肾小球基底膜，被近曲小管重吸收及完全代谢，肾小管不分泌，不重新吸收入血［22-23］，排出只受到GFR的影响，而不受性别、年龄、饮食、炎症等因素的影响［24］。可以说 Cys C很好的满足了理想的滤过标志物的标准［1］。除此以外，Cys C还是CKD主要并发症心血管疾病的风险因素之一［25］，在急性冠状动脉综合征患者中与患者的心血管死亡率及心肌梗死的发生密切相关［26-27］。2012年，INKER 等［19］建立了 CKDEPICysC公式和CKD-EPICr-CysC联合公式，并在各种人种和人群中进行了大量的准确性和适用性研究。结果表明在肌肉量变化、慢性疾病、老年人、素食者等人群中较CKD-EPICr公式能更准确的计算eGFR［28］。2013年，KDIGO 建议，当患者无慢性肾脏病的临床表现，但根据基于Cr浓度的eGFR公式得到eGFR为45～60 mL/(min·1.73 m2)时应检测Cys C浓度，并根据基于Cys C浓度的公式得到的eGFR来评估肾脏滤过功能［22］。

其次，对于检测方法的重视也使得滤过标志物的测定愈发准确。eGFR公式是根据研究人群mGFR及滤过标志物浓度的变化，由数学模型拟合而来，无限接近mGFR但无法达到后者的准确性。因此KDIGO建议，在影响治疗决策的时候为了更为精确的评价GFR，应采用外源性滤过标志物直接进行mGFR的测定。而mGFR测定方法的选择直接决定了建立的eGFR公式是否准确。文献报道多种mGFR测定方法之间尚有准确性差异，故其作为eGFR公式建立基础的“金标准”的意义不可忽视。早在2010年就有研究者提出“金标准”方法测定的不精密度会影响eGFR计算公式的准确性［29］。方法学比较发现，同一计算公式使用苦味酸法和酶法分别测定Cr时，结果存在明显差异，酶法测定Cr计算得到的eGFR在相关性、偏离程度、准确性方面均优于苦味酸法［30］。可见测定标准化对于eGFR公式的建立和评价均具有重要意义。因此2006年MDRD研究采用ID-MS方法对保留标本进行重新测定后校准了MDRD公式［11］。但这还是不能解决实验室间检测结果一致性的问题，故近年来NKDEP持续推进Cr、Cys C 等检测的标准化［10，31］。Cr检测的标准化已相对成熟，多种参考方法已建立，所有检测都可溯源至ID-MS方法。我国也已在局部地区就室间结果一致性做出有益尝试，并将人种因素一并考虑入内［32-33］。而Cys C的检测标准化还处于起始阶段，仅有ERM-DA471/IFCC参考物质发表［32］，且其实验室间的互换性还有待进一步验证。

另外，P30和 P10是评价 eGFR计算公式的重要指标，是以mGFR为基准，在确证人群中根据eGFR公式计算得到的eGFR与mGFR的差异不超过30%或10%范围内的人数的百分比［34］。P10是比P30更为严苛的指标。P30和P10反映了由拟合公式推算出的eGFR与mGFR的差异，二者越大表明确证人群中有更多人的eGFR接近mGFR，即可以用eGFR推测患者的真实GFR水平。通常认为P30≥80%且P10≥50%为eGFR公式准确性良好的标准［35］。当然，这一切都建立在mGFR测定准确的基础上，且可靠性仅限于在与公式建立及验证人群同质性的人群中使用。

eGFR公式最终还是要以临床适用性来评价。影响临床适用性最为重要的因素之一就是建立计算公式时采用的人群。最早开发的C-G公式从CKD患者中建立且例数较少，受到诸多因素的影响。目前认为其作为Ccr的计算公式更为合适。而后建立的MDRD公式同样基于CKD患者，例数较多，但在健康人及非肾病患者中会明显低估eGFR，部分原因在于滤过标志物的测定并未标准化。但在Cr和CysC测定都标准化后其修正公式的应用仍不及CKD-EPI公式，原因可能与其建立人群有直接关系，病种、人种、年龄构成等都有相当的局限性，且MDRD研究开始之初就以CKD患者为主要研究对象，几乎没有纳入健康人，故MDRD公式更适用于CKD患者，而非广大门急诊非肾脏病患者。在意识到MDRD公式的局限性后，研究者又开发了CKD-EPI公式，建立人群不仅有CKD患者还有相当比例的健康人等，人种、病种也更为丰富，故其对于临床患者预后判断更佳。Cr和Cys C联合公式的准确性较单一滤过标志物公式有了进一步提高，但基于Cr的eGFR公式在检测CKD、分级及评估风险方面更优［19］。由此提示目前对Cys C肾外代谢了解不足，这些可能的非GFR因素包括炎症、肥胖和糖尿病等［24］，需要进一步研究明确。

CKD-EPI公式之所以较MDRD公式更为可靠，原因在于其选择的人群不仅包括CKD患者，还有健康人群等。MDRD公式在报告非CKD患者时常常低估其GFR水平，而CKD-EPI在GFR较高水平的人群中适用性更好。建立公式时选择的人群不同同样可以解释为何各地区要建立自己的公式。受到人种差异、饮食、肌肉量等等因素的影响，欧美的eGFR公式在亚洲并不适用，要准确反映患者的GFR水平还是需要用与患者同质的人群建立的eGFR公式。不同的滤过标志物有各自的局限性，需要根据具体临床情况选择合适的滤过标志物和相应的计算公式，使得CKD的诊断、GFR分级或预后预测方面的效能最大化。因此，eGFR计算公式的准确性还有赖于在与建立人群相似的人群中应用。至于各种不同病因导致的GFR下降导致eGFR公式是否存在适用性不同还需要进一步研究。

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