辨证论治对溃疡性结肠炎相关细胞因子调节作用的研究进展

★　王佳　(浙江中医药大学　杭州 310053)

辨证论治对溃疡性结肠炎相关细胞因子调节作用的研究进展

★王佳(浙江中医药大学杭州 310053)

摘要：溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis，UC)是一种病因尚不明确的慢性肠道炎性疾病，目前认为UC的发病主要涉及免疫异常、遗传、感染、黏膜屏障等因素。大量研究表明细胞因子与UC的发病有重要的关系，与UC相关的主要促炎细胞因子有IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-1β和肿瘤坏死因子(TNF-α)，而主要的抗炎细胞因子有IL-4、IL-10、IL-13等。目前所知的西药存在不良反应多、复发率高、难于长期服用等缺点，而中医辨证论治治疗UC疗效好，副作用少。近年来，中医药治疗UC的分子生物学和免疫学研究也取得了一定进展，研究发现白头翁汤、黄芩汤、四逆汤、乌梅丸、参苓白术散等能够降低UC大鼠血清或结肠组织中促炎细胞因子IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α、IL-1β含量，升高血清中抗炎细胞因子IL-4、IL-10、IL-13的含量。本文就近5年来UC中医分型的代表方剂在细胞因子的实验研究中所取得的进展进行了总结。

关键词：溃疡性结肠炎；辨证论治；细胞因子；综述

溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis，UC)是一种以黏膜和黏膜下层浸润为主、特发于大肠的非特异性炎症性肠病，临床表现为腹痛、腹泻、黏液样脓血便、里急后重等。其发病机制还不完全清楚，目前认为UC的发病主要涉及免疫异常、遗传、感染、黏膜屏障等因素[1]。UC肠道炎症的启动及其慢性化在很大程度上可能与促炎因子和抗炎因子的失衡有关。UC患者肠黏膜中促炎细胞因子水平升高，抗炎细胞因子水平下降，从而产生免疫调节功能紊乱，导致UC的发病。目前研究表明[2]，与UC相关的主要促炎细胞因子有IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-1β和肿瘤坏死因子(TNF-α)，而主要的抗炎细胞因子有IL-4、IL-10、IL-13等，其中IL-10的抗炎作用已通过基因敲除小鼠得到了证实。然而，现在的临床和实验研究还不够完善，UC的机制仍不明确，其治疗仍然是临床上一大难题。目前常用治疗UC的药物主要包括水杨酸类、糖皮质激素和免疫抑制剂，但三者用于维持缓解治疗时，存在不良反应多、复发率高、难于长期服用等缺点。中医药对于UC的治法多样[3]，且疗效确切，不良反应少，较之西药有着独特优势。

中医学没有UC病名记载，根据本病的临床特征，类似于中医学“肠澼”“痢疾”“泄泻”和“腹痛”的范畴[4]。近年来,中医药治疗UC在临床取得了可喜的成就，但辨证分型标准非常不统一，所报道的临床疗效差别也较大。本文参照《溃疡性结肠炎中医诊疗共识意见》[5]，将UC中医分型分为大肠湿热证、脾虚湿蕴证、寒热错杂证、肝郁脾虚证、阴血亏虚证、脾肾阳虚证。本文就近5年来关于中医药对UC细胞因子的干预研究进行综述。

1大肠湿热证

代表方剂白头翁汤、黄芩汤。白头翁汤方出《伤寒论》第371、373条和《金匮要略·呕吐哕下利病脉证治第十七》。此方用来治热毒下利，具有清热解毒凉血、燥湿止痢的功效，用治热毒菌痢已为医者共识[6]。黄芩汤方出《伤寒论》第172条。此方用于太少合病之热性下利，后世治痢疾均以此方加减，被称为治痢良方[7]。

1.1白头翁汤刘氏等[8]实验研究发现白头翁汤能使UC大鼠结肠组织中促炎细胞因子IL-8显著降低，而抗炎细胞因子IL-13有显著性上升，认为其机制可能是调节细胞因子网络平衡，从而使免疫功能恢复正常，控制持续扩大的炎症反应。孔氏等[9]实验研究发现白头翁汤能使UC患者血清IL-8水平下降，中性粒细胞凋亡率上升，认为白头翁可能通过诱导中性粒细胞凋亡，调节IL-8的释放，减少中性粒细胞向炎症部位趋化，达到缓解UC的效应。

1.2黄芩汤郑氏等[10]实验研究发现黄芩汤可以上调UC大鼠血清IL-10和TNF-β1，调节Tr细胞的功能，从而实现自身免疫调节。邹氏等[11]实验研究发现黄芩汤能够降低TNBS诱导的结肠炎大鼠结肠组织促炎因子TNF-a和IL-1β的表达，并且发现黄芩汤可以抑制TNBS诱导的结肠炎大鼠Th1细胞因子IFN-y和IL-12蛋白和mRNA的表达，而促进Th2细胞因子IL-4和IL-13蛋白和mRNA的表达，提示黄芩汤能够通过对炎性细胞因子和转录因子的调节作用使IBD中异常的Thl/Th2漂移趋向平衡，这可能是其发挥抗炎和保护肠黏膜作用的免疫机制之一。

2寒热错杂证

代表方剂半夏泻心汤类方、乌梅丸。半夏泻心汤类方包括半夏泻心汤、生姜泻心汤、甘草泻心汤、黄连汤、干姜芩连人参汤，方出《伤寒论》第149、157、158、173及359条，其中半夏泻心汤和甘草泻心汤分别出自《金匮要略·呕吐哕下利病脉证治第十七》和《金匮要略·百合狐惑阴阳毒病证治第三》。仲景以半夏泻心汤类方治疗寒热错杂，升降失常之呕利。Meta分析[12]发现半夏泻心汤及其加减方治疗UC有着较好的疗效。乌梅丸方出《伤寒论》第338条及《金匮要略·跌蹶手指臂肿转筋阴狐疝蛔虫病脉证第十九》。本方具有温阳泄热、安蛔止痛、益气养血、协调阴阳之效。乌梅丸与UC寒热错杂、虚实夹杂的病机相吻合，因此为临床治疗UC的常用基础方[13]。

2.1半夏泻心汤类方梁氏等[14]实验研究发现半夏泻心汤能够调节UC大鼠模型血清中TNF-α及IL-6的含量，通过抑制TNF-α的产生,减少特异性或非特异性炎症分子的释放，缓解肠道免疫破坏作用，从而减轻炎性细胞浸润和炎症反应,达到缓解和治愈UC的目的。

赵氏等[15]实验研究发现甘草泻心汤能使UC患者血清中的IL-6降低，IL-10升高。认为甘草泻心汤能有效治疗复发性UC，其可能的机制为调整肠道菌群和调节不同血清白介素的比例。

2.2乌梅丸闫氏等[16]研究发现乌梅丸能降低UC大鼠结肠组织TNF-α、IL-1，升高IL-10水平，其主要机制为调节细胞因子间平衡，减少炎性介质等。姚氏等[17]实验研究发现乌梅丸能显著降低UC患者血清TNF-α、IL-6、IL-8水平。其机制可能通过调节UC患者细胞因子而达到治疗作用。余氏等[18]实验研究发现乌梅丸能降低UC结肠组织中IL-8，升高IL-13。认为乌梅丸可能是通过上调IL-13，下调IL-8，使免疫功能恢复正常，从而达到治疗UC的目的。

3肝郁脾虚型

代表方剂四逆散、痛泻要方。四逆散方出自《伤寒论》第318条。用治少阴病阳气不得通达四肢，致手足不温之四逆证，其证可兼见泄利。肝脾不调、气机郁滞为其病机关键，故临床可用以治疗肝郁脾虚型UC。研究[19]发现采用《伤寒论》方药四逆散随症加减，对改善症状，减少发病以至临床治愈有较好效果。故痛泻要方方出自《丹溪心法》，主要治疗土乘木虚，升降失调所致泄泻，与溃疡性结肠炎的主要病机脾虚湿盛之脾虚相吻合[20]，临床上往往采用痛泻要方随症加味治疗。

3.1四逆散卢氏等[21]研究四逆散对实验性UC大鼠IL-4的影响，发现四逆散能够通过促进实验性UC大鼠IL-4的分泌上调IL-4水平来干预实验性UC。卢氏等[22]实验研究发现四逆散能够降低UC大鼠结肠黏膜组织和血清中TNF-α的含量，增加IL-10的含量，其机制可能是四逆散能够抑制促炎因子TNF-α的分泌，促进抗炎因子IL-10的分泌，调节促炎因子和抗炎因子之间的平衡，从而干预实验性UC。

3.2痛泻要方朱氏等[23]实验研究发现痛泻要方能够通过下调促炎因子IL-2、IL-6的表达，升高抗炎因子IL-10的表达，促进抗炎和抑炎因子的平衡，调节肠道异常免疫反应、抑制炎症反应，修复溃疡，进而防治UC。

4脾虚湿蕴证

代表方剂参苓白术散，方出自《太平惠民和剂局方》，有益气健脾，渗湿止泻之功效。多项研究表明，健脾化湿法有效方剂参苓白术散治疗UC疗效明确[24-25]。范氏等[26]观察理肠四方(参苓白术散、痛泻要方、乌梅丸、白头翁汤)对UC大鼠组织细胞因子TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10的影响，结果发现理肠四方之一的参苓白术散能上调抗炎细胞因子IL-10，下调促炎细胞因子TNF-α、IL-6、IL-8。

5脾肾阳虚证

代表方剂四神丸，四神丸由《普济本事方》的二神丸与五味子散两方组合而成[27]，诸药合用，可用于治疗脾肾阳虚型泄泻。王氏等[28]实验研究发现四神丸能明显降低UC大鼠血清中IL-2、IL-6含量，升高血清IL-10含量，认为四神丸治疗UC的机制之一可能是通过抑制促炎因子IL-2、IL-6的表达，提高抗炎因子IL-10的含量，进而调整了抗炎因子与抑炎因子的平衡，纠正了肠道异常免疫反应，从而使肠黏膜组织修复，炎症和溃疡消除。王秀珍等[29]实验研究发现四神丸能提高UC大鼠血清中IL-2、IL-4的水平，降低IL-8的水平，四神丸治疗UC大鼠的作用途径之一，可能是通过提高IL-2、IL-4抗炎性细胞因子水平与抑制IL-8炎性细胞因子水平而发挥作用。

6总结与展望

首先，中医药通过辨证论治，治疗本病获得了较好的疗效，积累了丰富的经验。随着中医药现代化的进程，越来越多的研究者运用现代实验技术开展中医药防治本病的机制研究，并取得了很大进展。从大量文献上看，辨证论治和个体化治疗，是中医的精髓和优势所在[30]，是取得最佳治疗效果的前提，必须加以继承、运用和发展，并且可以肯定中医辨证对于UC相关细胞因子具有确切的调控作用，这为中医治疗UC在免疫学和分子生物学水平上找到了依据。

然而笔者在撰写此文时，查阅了大量的文献资料，发现对于UC的中医分型还存在一定差异，辨证标准尚不完全统一，这也从一个侧面反映了现代中医对其病因病机存在不同认识，其中用于实验研究的组方可达50余种[31]。有的采用经方加减,有的根据经验自拟处方。就其功效而言,或清热化湿或益气健脾，或调气行湿或补脾益肾，使研究缺乏了统一性，因而还需要加强中医病因病机这方面的研究。

UC阴血亏虚证的研究还很少，还只是停留在临床疗效观察上，缺乏科学实验研究，造成这些研究的缺失可能有以下原因：第一，这种证型临床少见，第二，这种证常与其它证兼夹存在。因而今后需要加强证候学研究。在中医药治疗机理探讨方面，只有对宏观和微观治疗机理探讨得更加明确,才能真正把中医和西医治疗本病的优势有机地结合在一起。

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Research Progress of Cytokine Regulation of Ulcerative Colitis Treatment Based on Syndrome Differentiation of TCM

WANG Jia

ZhejiangChineseMedicalUniversity,Hangzhou310053,China.

Abstract:Ulcerative colitis (Ulcerative Colitis, UC) is a chronic intestinal inflammatory disease. However, the etiology of UC is still unknown. Now, it is reported that the pathogenesis of UC is mainly related to immune abnormalities, genetic, infection, mucosal barrier and so on. Numerous studies show that there is an important relationship between cytokines and with UC. The main proinflammatory cytokines associated with UC are IL-1, IL-2, IL-6, IL-8，IL-1β and tumor necrosis factor (TNF-α). Then, the main anti-inflammatory cytokines are IL-4, IL-10, IL-13 and so on. Currently, western medicine have some shortcomings ,such as adverse reactions, high recurrence rate, and also it is difficult for long-erm use. But traditional Chinese medicine based on syndrome differentiation give us a new way to treat UC with few side effects. In recent years, it also makes some progress in molecular biology and immunology towards the treatment of UC. Research is found that Baitouweng decoction, Huangqin decoction, Sini decoction ebony pills and Shenlingbaishu decoction can reduce proinflammatory cytokines levels (IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α、IL-1β) and increase anti-inflammatory cytokine levels (IL-4、IL-10、IL-13) in UC rat serum or Colon tissues. This article is going to conclude the progress in the past 5 years about the TCM differentiation types towards the cytokines in experimental researches.

Key words:Ulcerative Colitis; TCM Syndrome Differentiation; Cytokines; Review

收稿日期：(2014-10-30)编辑：秦小珑

中图分类号：R574.62

文献标识码：A