嗜酸性淋巴肉芽肿的诊断和治疗的研究进展

张文学，曹永珍

（天津医科大学总医院放疗科，天津 300054）

嗜酸性淋巴肉芽肿 （eosinophilic lymphoid granuloma，ELG）也称为木村病 （Kimura＇s disease，KD），1937年由天津金显宅教授最先发现，命名为 “嗜伊红球增多性淋巴母细胞瘤”［1］。1948年日本学者木村将其命名为 “不寻常性淋巴组织增生性肉芽肿”，正式确定为肉芽肿性疾病［2］。其主要临床表现是头颈部腮腺肿块，并伴有局部淋巴结增生。因发病率低，现将其一些临床相关问题进行综述。

1 ELG的发病机制

ELG的确切病因和发病机制尚不清楚，考虑是一种自限性过敏反应或由于不明刺激物引发的自动免疫反应［3］。可能的机制为病毒或寄生物的刺激改变了调节性T细胞的免疫反应，或引发了IgE诱导的Ⅰ型超敏反应，导致嗜酸性粒细胞营养因子的释放，最终出现嗜酸性粒细胞在病变组织中的沉积。研究［3］发现：白细胞介素4 （IL－4）、白细胞介素5（IL－5）和白细胞介素13 （IL－13）在ELG患者外周血单核细胞中的过度表达，显示出这些细胞因子在ELG发病过程中起重要作用，也说明疾病过程类似于变态反应。最近Hosoki等［4］发现：ELG可伴随白细胞介素10 （IL－10）升高，IL－10是T细胞产生的一种很重要的免疫抑制因子，能随着疾病状态变化，但是这种细胞因子与ELG预后的关系目前尚不十分清楚。

ELG患者的皮肤、淋巴结和外周血免疫组织化学分析显示：人白细胞抗原－DR CD4细胞明显增生。Th2表型的CD4细胞激活后可以释放粒－巨噬细胞刺激因子、肿瘤坏死因子 （TNF）、IL－4和IL－5等，这些因子也增加IgE和嗜酸性粒细胞的水平，说明ELG也可能与感染相关［5］。近年来有学者［6］认为：ELG是由于凋亡的嗜酸性粒细胞被巨噬细胞吞噬的结果，并基于此提出了ELG是嗜酸性粒细胞浸润生发中心导致嗜酸性粒细胞坏死及上皮细胞反应的过程。

2 ELG的临床特点

本病主要发生于东南亚一带，男女比例约7∶1，超过1／3的患者发病年龄在20～30岁［7］。ELG在我国高发于四川、贵州、广东、湖南和湖北等地，临床病程常几个月到几十年，呈逐步进展式［8］。

ELG临床表现为无痛对称性肿块，多数位于头颈部腮腺或颌下区，其他好发部位包括腋窝、眼眶、腹股沟、腘窝、前臂和胸壁等［3，9］，还可发生于颅骨、肺部、肠道和足跟等其他部位［10－11］。

ELG通常会侵及皮下组织，导致皮下脂肪萎缩，局部皮肤瘙痒。原发于甲状腺、颌下腺的ELG很少会侵及口腔黏膜。病变可浸润局部淋巴结，耳廓周围、腋窝、腹股沟较多见，区域淋巴结受累及的发生率为32%～100%［12］。

ELG病变部位多发并且迁延不愈的患者易出现并发症，据统计12%～16%的患者病程中会出现蛋白尿，肾脏受累及的症状有时出现于皮下病变明显之前。肾脏受累的最主要临床表现是肾病综合征，组织学特点呈多种肾脏损害，包括膜增生性肾小球肾炎、节段性肾小球硬化、膜性肾病、IgM肾病和IgA肾病。60%的ELG患者会发生肾病综合征［13］。此外，还有ELG并发支气管哮喘和荨麻疹等全身症状的报道［14］。近年研究［15－18］发现：ELG 不仅累及病损局部血管组织，而且由于嗜酸性粒细胞被激活，释放多种细胞因子、蛋白和酶类，可以造成高凝血症，出现特殊类型的脑梗塞、肺梗塞、肠梗塞和外周静脉栓塞所致的肢端坏死。这类血管病变的特点是反复发生，只有明确ELG的诊断，经过针对性治疗才能纠正这种高凝状态。

3 ELG的影像学检查

既往有关ELG的影像学研究较少，灰阶超声显示病变多呈圆形、实体、低回声，不具有特异性［19］。CT显示：ELG病灶呈低密度或等密度影，边缘模糊，与周围组织无明显边界；头颈部病灶并发腮腺及颌下多个肿大淋巴结，增强CT可显示病灶有程度不同的强化，肿大的淋巴结多呈明显强化。MRI显示：ELG病灶在T1加权像呈等信号或低信号，T2加权像上呈现混杂信号，增强后强化形式不均匀［20］。近年来，随着影像学方法的研究进展，Wang等［21］观察ELG的 MRI波谱和 MRI弥散成像发现：病变侧皮下病变和受浸润的腮腺表观扩散系数 （ADC）值要高于正常侧，皮下和受浸润的腮腺胆碱／肌酐比值也较正常侧高。有学者根据影像学特点将病变分为2型：Ⅰ型病变，相对界限清楚，结节状团块，均匀强化；Ⅱ型病变，界限不清，斑片状，不均匀强化。ELG的影像学特点：①Ⅰ型病变主要见于年轻患者，Ⅱ型病变主要见于老年患者。②Ⅱ型病变与Ⅰ型病变共同存在于同一个患者时，强化形式明显增强。③强化程度差的病变临近的皮下脂肪往往萎缩，提示为慢性病程［22］。

4 ELG的实验室检查

ELG血像特征的改变是嗜酸性粒细胞比例升高和血清免疫球蛋白IgE明显增高。两者一般在ELG发病时或不久后即可出现升高，尤其是ELG活跃期可达很高水平。有研究［23］报道：嗜酸性粒细胞增高，比例可达90%以上，IgE水平可达10g·L－1。骨髓像中嗜酸性粒细胞比例同样也增高，但是细胞已基本发育成熟［24］。并发肾脏损害患者可出现蛋白尿。

5 ELG的病理学检查

病理学检查是诊断ELG的金标准。ELG病变主要发生于头颈部皮下，侵犯真皮层和肌肉层，也可侵犯大唾液腺。ELG的组织病理学特点是受侵淋巴结中有明显的生发中心，包含细胞、血管和纤维成分。细胞成分包括在大量的淋巴细胞和浆细胞的背景下有嗜酸性细胞的浸润，生发中心往往伴有坏死并有嗜酸性细胞的微脓肿和纤维化，而且有明显的血管增生，包括皮质旁毛细血管后静脉的增加。副皮质和窦中也可见明显的嗜酸性粒细胞浸润，毛细血管后静脉同样也明显增加。免疫过氧化物酶研究显示：在生发中心中存在IgE网状结构［25－26］。Kapoor等［27］发现：通过细针穿刺获取病理的误诊率也很高，原因是由于取材量少，无法显示病变的全部组织学表现，尤其是小叶结构。所以对于高度怀疑ELG的患者建议最好通过切检获取病理。

6 ELG的鉴别诊断

ELG病程较长，常无明显症状，发病率低，容易误诊，误诊率可达55%［28］。综合病史、查体、影像学和实验室检查，尤其是亚裔青年男性，头颈部出现无痛性肿块，隐匿起病、病情反复者，当伴有外周血嗜酸性粒细胞增高、IgE增高，甚至有蛋白尿时应高度怀疑此病，要适时进行局部穿刺或外科切除明确诊断。国内学者曾根据这些特点，总结了诊断此病的4条要点：①局部软组织包块无明显压痛；②包块区域皮肤瘙痒和色素沉着；③外周血中嗜酸性粒细胞计数大于0.05；④中青年患者［29］。

需要与ELG鉴别的疾病包括：巨淋巴结增生症、淋巴结核、唾液腺肿瘤、淋巴结转移瘤和米库利兹病等，结合病史、影像学和实验室检查均较易与上述疾病相鉴别。最难鉴别的是血管淋巴样增生伴嗜酸性粒细胞增多症（angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia，ALHE）［30］。ELG主要多见于20～30岁的东方男性，全身均可发生；病变位于皮肤深层，呈结节状，直径较大，局部皮肤颜色多正常；患者无症状，血中嗜酸性粒细胞和血IgE水平均增高；病理学检查可见淋巴结内血管增生、大量内皮细胞和嗜酸性粒细胞浸润，并有纤维化，很少恶性转化。ALHE无人种差异，多见于30～50岁的女性，主要发生于头颈部，多由肿物起源；病变发生于皮肤浅层，弥散状，直径较小，受侵皮肤呈深红色，患者多有局部皮肤瘙痒；病理可见病变中内皮呈上皮样改变，很少有纤维化；一般无淋巴结浸润，但可发生恶性转化。

7 ELG的治疗方法

ELG治疗是一个难题，目前尚无标准的治疗方案，治疗目标主要有2个：保持美容和功能，兼顾防止复发和减少治疗后的并发症。主要的治疗方法有手术、放疗和药物治疗。

启始治疗多为外科手术，术后可行预防性放疗。手术主要针对于单发、界限清楚的病变，优点是多数病例术式简单，并且可以得到病理诊断。ELG手术后复发较为常见，Bonfils等［31］总结的术后复发率在60% 左右。对于手术后复发的患者，如果局部复发可再次手术或放疗，病变大范围复发或并发肾病综合征则需要系统激素治疗。药物治疗以激素治疗为主，主要针对复发的患者或并发肾病综合征的患者。激素治疗可以单独使用，也可以在其他治疗之前使用，激素治疗开始量要够大，然后逐渐减量，但停药后仍有很高的复发率［32］。

放疗主要用于手术和内科治疗效果不佳、治疗抗拒者及体积较大、手术难以实施的病例。低剂量局部放射治疗（25～30Gy）可以控制ELG病变，并能避免长期使用激素。放疗局部控制率为64%，因为高效和不良反应低，目前放疗地位有提高趋势［33］。

其他治疗主要针对系统累及和复发病例，细胞毒性药物、环胞菌素和己酮可可碱等均有人尝试用于ELG的治疗［34］。还有使用冷冻疗法、电干燥法、激光电灼疗法的病例有着不同的效果，非常值得重视的是Abbas等［35］采用光动力疗法治疗ELG，该方法简单有效，无不良反应，可反复进行。

目前，ELG治疗尚无确定标准，局限性病变可以选用手术和放疗，多发性病变和肾脏受累及的患者可以选用内科治疗，主要是激素治疗。目前放疗在ELG治疗中的地位逐步升高，手术后给予局部放疗可以有效减少复发，放疗对于无法手术的病变可以得到很好效果，多发性病变在内科治疗的基础上配合局部放疗同样可以得到更好控制。因此如何更合理选用、搭配治疗方法和治疗次序将成为进一步研究的重点。

8 ELG的预后

ELG虽然是一种良性疾病，但其仍存在局部再发或全身多发的情况。据统计，ELG的不良预后因素包括：外周血嗜酸性粒细胞比例大于50%，血IgE水平大于10g·L－1，唾液腺外多发病变［36］。又有学者增加了几个预后不良因素：疾病病程大于5年、双侧累及并且其中一个病变直径大于3cm或边界不清［37］及淋巴生发中心中Notch－1和 Ki－67的高水平表达［38－39］。

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