脂肪因子chemerin与高血压的关系

李晓波，翁春艳，王建刚

(中南大学湘雅三医院 心血管内科， 湖南 长沙 410013)



短篇综述

脂肪因子chemerin与高血压的关系

李晓波，翁春艳*，王建刚*

(中南大学湘雅三医院 心血管内科， 湖南 长沙 410013)

脂肪组织不仅能储存能量，还是一个重要的内分泌器官，通过分泌脂肪因子调节代谢。Chemerin是新近发现的与代谢综合征密切相关的脂肪因子，与高血压联系密切，可能通过各种机制参与其发生发展。

chemerin;高血压；CMKLR1

高血压常与肥胖、糖尿病等合并存在，严重影响人们的生存质量。肥胖性高血压的治疗效果不理想。在一项研究中发现，肥胖(BMI≥30 kg/m2)分别是舒张压不能控制到<90 mmHg及收缩压不能控制到<140 mmHg的最强和次强预测指标[1]。肥胖可以引起chemerin等脂肪因子的异常分泌，越来越多的研究发现脂肪因子chemerin与高血压关系密切。在肥胖性高血压、单纯性高血压、糖尿病合并高血压及妊娠期高血压患者的血浆chemerin表达水平都明显升高。本文就其与高血压的关系做一综述。

1 Chemerin与CMKLR1

Chemerin也称为他扎罗汀诱导基因2(tazarotene-induced gene 2，TIG2)或视磺酸受体反应蛋白2(retinoic acid receptor responder 2，RARRES2)，是由白色脂肪组织分泌。它以prochemerin形式分泌，经不同的蛋白水解酶水解成具有不同活性的结构。例如：在丝氨酸蛋白酶的作用下生成具有促炎等活性的chemerin9,在半胱氨酸蛋白酶的作用下生成具有抗炎作用的chemerin15[2]。Chemerin已知的受体包括CMKLR1、GPR1和CCRL2。通过CMKLR1受体对巨噬细胞和树突状细胞的趋化性是chemerin首先被发现的的功能。CMKLR1(chemokine-like receptor 1)是chemerin的主要受体，又被称作为ChemR23，是Gi蛋白偶联受体，主要分布在脂肪组织中，在巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、血管内皮细胞、血小板和血管平滑肌细胞(VSMC)均可见到CMKLR1的表达[3- 6]。

2 Chemerin与高血压密切相关

血浆chemerin浓度与高血压存在明显相关性[7- 8]。血浆chemerin浓度与日间、夜间和24 h收缩压、舒张压及平均血压都有明显的相关性[9]。服用奥美沙坦或者氨氯地平可明显减轻高血压患者的血压，同时血清chemerin的浓度也明显下降[10],进一步证实了chemerin与高血压的关系。有高血压合并其他疾病的患者，血浆chemerin水平也与高血压存在明显的相关性。例如，肥胖性高血压患者的血浆chemerin浓度明显升高，chemerin是中心性肥胖与高血压等心血管危险因素的中介物[11]。在2型糖尿病合并高血压患者的血浆chemerin浓度明显高于单纯糖尿病组和正常对照组[12]。Chemerin的浓度在子痫期、子痫前期和分娩6个月后的妊娠期高血压患者中也明显升高，且chemerin的表达水平与妊娠期高血压患者的血压水平呈正相关[13- 14]。

3 Chemerin与高血压发生发展的可能机制

高血压的发病机制包括炎性反应激活、内皮损伤、血管功能障碍和胰岛素抵抗等[15]。Chemerin及其受体在脂肪组织、血小板、血管内皮细胞及血管平滑肌细胞中都有表达，同时与炎性因子、胰岛素抵抗和氧化应激有明显的相关性。

3.1 炎性反应激活

高血压是一个慢性炎性反应状态。Chemerin可能通过其促炎作用参与了高血压的发生发展。在多种炎性反应疾病中，血浆和组织中的chemerin 和CMKLR1 表达水平都升高, 且与 IL- 6、C 反应蛋白和TNFα 等促炎因子呈正相关[8- 10,16]。通过多元逻辑回归分析发现，在排除了高血压患者的年龄、性别、代谢等危险因素的影响后，chemerin还是高血压独立的预测因子。但在排除了HSCRp、TNFα和IL- 6等炎性因子的作用后，chemerin与高血压的这种联系消失了。进一步证实了chemerin可能通过炎性反应影响高血压的发生发展[8]。

Chemerin如何通过炎性反应影响高血压的发生发展是一个值得探讨的问题。CMKLR1对巨噬细胞在中枢神经系统内小血管的浸润起重要作用。在基因敲除CMKLR1的变态反应性脑脊髓炎小鼠中，chemerin对巨噬细胞的募集受限，炎性反应明显降低，其临床和血管组织病变也明显减轻[17]。TNFα、IL- 1β和IL- 6等炎性细胞因子还可以上调CMKLR1在血管内皮细胞的表达[7]。Chemerin可能通过其受体CMKLR1对巨噬细胞的趋化作用，使大量巨噬细胞聚集于血管内皮并分泌TNFα和IL- 1β等炎性因子，影响高血压的形成。TNFα可以促进脂肪细胞分泌chemerin，增加chemerin9(活性的chemerin)与chemerin的比例。而chemerin9有促进血管收缩的作用[5]。以上都表明，chemerin可能和炎性因子相互作用共同影响高血压的发生发展。

3.2 血管功能障碍和结构改变

不仅血浆chemerin水平可以影响高血压的发生发展。血管局部的chemerin对高血压可能起着更重要的作用。血管周围脂肪组织(PVAT)已逐渐被认为是影响血管功能的血管第4层结构[18]。大量研究证实了PVAT对血管的结构和功能起着重要的调节作用，从而影响高血压及动脉粥样硬化等疾病的发生发展[19]。而肥胖等病理病变可以引起PVAT病变，导致chemerin等脂肪因子的分泌异常，影响血管的结构和功能。

Chemerin在人和大鼠胸主动脉和肠系膜上动脉等血管周围脂肪(PVAT)的表达水平与高血压及动脉粥样硬化等血管病变存在明显相关。在血管中层和内皮层细胞还可见到CMKLR1表达。Chemerin9能引起胸主动脉、肠系膜上动脉和肠系膜阻力动脉呈浓度和剂量依赖性收缩。当抑制NOS作用或者剥除主动脉内皮细胞后，chemerin9的收缩作用明显加强(超过100%)。用CCX832 阻断CMKLR1，chemerin对血管的收缩作用明显减弱[5]，提示chemerin对血管的收缩作用是通过其受体CMKLR1实现的。Chemerin9通过CMKLR1引起血管收缩的机制有待进一步研究。内皮细胞损伤或者剥除内皮细胞时chemerin对血管收缩的反应加强，提示chemerin可能通过对VSMC的作用影响血管收缩。肾上腺素、前列腺素F(PGF)和KCl都是通过激活VSMC的Ca2+通道来收缩血管，而chemerin可以加强肾上腺素和PGF对血管的收缩作用。Chemerin是否通过提高VSMC内的Ca2+浓度或者增加Ca2+的敏感性影响血管收缩值得研究。Chemerin还可以增强内皮素(ET- 1)和苯肾上腺素(PE)对血管的收缩性。这种作用与MEK/ERK1/2通路有关[20]。Chemerin可以激活MEK/ERK1/2通路[20- 21]，因此，chemerin可能通过MEK/ERK1/2信号通路促进或者加强血管收缩。

Chemerin不仅能促进血管的收缩，还能抑制血管舒张。在离体血管中，发现chemerin减少NO产生，增强NO分解，同时减弱了对NO相关的c-GMP的刺激，影响血管舒张。可能的机制与chemerin影响eNOS脱耦联，增加超氧阴离子的产生，减少鸟苷酸环化酶的活性有关[22]。可见chemerin可能影响内皮依赖性的NO-cGMP介导的血管舒张，影响血管张力，进而影响高血压的形成。

Chemerin还能引起血管结构的改变。Chemerin具有刺激血管生成的作用。它呈剂量依赖性诱导内皮细胞MMP- 2和MMP- 9的明胶分解、活化血管生成和细胞存活的关键通路PI3K/Akt和MPAPKs途径，介导血管的生成[6]。Chemerin还能增加人主动脉内皮细胞线粒体活性氧的产生，增加微管相关蛋白1轻链3II(LC3II)和自噬相关的基因(beclin- 1、Atg7和Atg12-Atg5)表达。敲除CMKLR1或者使用线粒体的抗氧化剂Mito-TEMPO后，减少了chemerin引起的活性氧的产生，并阻断了自噬相关的基因的上调。当抑制自噬时，也抑制了chenmerin诱导血管新生的作用[23]。综上所述，chemerin可能通过CMKLR1影响血管生成、细胞增殖而改变血管结构，进而促进高血压的发生发展。

综上所述，chemerin可能通过引起血管功能障碍和结构改变，进而影响高血压的发生发展。

3.3 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是高血压形成的一个重要病因。Chemerin可以促进糖耐量异常，加重胰岛素抵抗。血浆chemerin水平不仅可以作为预测非糖尿病患者可能发生糖尿病的指标，还可以作为预测糖耐量异常发生的指标[24]。Chemerin可能参与胰岛素抵抗的发生发展过程。CMKLR1敲除的小鼠在长期高脂喂养后，其空腹血糖及血清胰岛素水平明显低于正常野性型对照组小鼠。可见chemerin是通过CMKLR1引起和加重胰岛素抵抗的[25]。Chemerin是如何通过CMKLR1引起胰岛素抵抗的，有待进一步研究。在骨骼肌细胞和心肌细胞都发现：chemerin损害了胰岛素相关的信号通路。且chemerin可激活ERK1/2等信号通路，给予ERK抑制剂可部分阻断chemerin引起的胰岛素抵抗[21]。ERK1/2信号通道可能参与chemerin引起的胰岛素抵抗。综上所述，chemerin可能通过促进胰岛素抵抗，进而促进高血压的形成。

4 总结与展望

Chemerin与高血压明显相关，可能通过促进炎性反应、影响血管的舒缩功能及结构、促进胰岛素抵抗等机制参与高血压的发生发展。目前，chemerin作用于高血压的具体机制及各种信号通路尚不明确。对chemrin与高血压关系的进一步研究有助于发现高血压尤其是肥胖性高血压新的治疗靶点，提高肥胖性高血压的控制率。

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Chemerin and hypertension

LI Xiao-bo,WENG Chun-yan*,WANG Jian-gang*

(Dept.of Cardiology， the Third Xiangya Hospital of Central South University，Changsha 410013，China)

Adipose tissue can not only store energy, but also secrete adipocytokines to regulate metabolism. The novel adipokine, chemerin, is involved in the development of the metabolic syndrome, and closely associated with hypertension, which may callse hypertension through a variety of mechanisms.

chemerin; hypertension;CMKLR1

2015- 03- 09

2015- 06- 04

1001-6325(2015)12-1691-04

R544

A

*通信作者(corresponding author)：422922917@qq.com; 395896584@qq.com