右美托咪啶与咪达唑仑对老年患者术后谵妄影响的系统评价

周 俊，王 龙，郭 毅，周 芹

(1.武汉大学人民医院麻醉科，湖北 武汉 430061；2.武汉大学公共卫生学院流行病学教研室，湖北 武汉 430071)

右美托咪啶与咪达唑仑对老年患者术后谵妄影响的系统评价

周 俊1，王 龙1，郭 毅2，周 芹1

(1.武汉大学人民医院麻醉科，湖北 武汉 430061；2.武汉大学公共卫生学院流行病学教研室，湖北 武汉 430071)

目的系统评价右美托咪定和咪达唑仑对老年患者术后谵妄的影响。方法计算机检索PubMed、SCI、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、CBM、WanFang Data和VIP等数据库，全面收集右美托咪啶和咪达唑仑麻醉对老年患者术后谵妄影响的随机对照试验(RCT)，检索时限均为建库至2013年12月。由两位研究者按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价质量后，采用RevMan 5.2软件进行Meta分析。结果纳入6个RCT，共170例老年患者。Meta分析结果显示：与咪达唑仑组比较，经右美托咪定诱导后，右美托咪定组的谵妄发生率低于咪达唑[RR=0.17，95%CI(0.09，0.30)，P＜0.000 01]。结论咪达唑仑在老年患者术后发生谵妄率高于右美托咪啶。但鉴于纳入研究较少且样本量小，特别是质量不高，建议临床上开展大样本、多中心、高质量的随机对照试验进一步论证。

右美托咪啶；咪达唑仑；老年患者；谵妄；系统评价

谵妄的基本特征是一种波动性意识障碍，它包括记忆力、理解力障碍、思维混乱等，其他特征还包括幻觉和睡眠-觉醒周期的紊乱等。谵妄有3种临床亚型，即躁狂型、活动减少型和混合型，其中躁狂型常常因严重干扰正常治疗，甚至危及生命而易为临床医师注意，尽管活动减少型可能带有更加严重的疾病，却更加容易被忽视[1]。术后谵妄可明显延长老年住院手术患者的住院时间，增加住院费用，使住院手术患者的围术期死亡率增加[2]。目前国内全麻手术常用的镇静镇痛药物包括阿片类、苯二氮革类、丙泊酚，这些药物各有特点，但要达到理想镇静状态及降低老年患者术后谵妄发生率仍有距离，探寻新的镇静药物和方法仍是麻醉医师关注的问题。右美托咪定(Dexmedetomidine，DEX)为新型高选择性β2肾上腺素能受体激动剂，它具有剂量依赖性的镇静催眠作用，还具有镇痛-抑制交感活性-无呼吸抑制等药理性质[3]。有研究表明，右美托咪啶复合七氟醚麻醉可减少患儿术后谵妄的发生[4]。也有研究表明，术后应用右美托咪啶可减少心脏手术患者术后谵妄的发生[5]。本文采用Meta分析的方法对2013年12月前公开发表的右美托咪定和咪达唑仑在对老年患者术后谵妄发生率进行定量分析，希望为临床医师德实践活动提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入所有比较右美托咪定与咪达唑仑镇静效果的随机对照试验，无论是否采用盲法。手术后的老年患者为其研究对象。右美托咪定镇静作为实验组采用，咪达唑仑镇静作为对照组采用。

1.2 检索策略 由两名评价员(周俊、周芹)检索中/英文随机对照实验(RCT)。计算机检索PubMed、Cochrane Library、Embase、CNKI、VIP、万方数据库。文献检索起止时间均从建库至2013年12月。同时，手检纳入研究的参考文献。

1.3 数据提取与质量评价 我们的研究团队对研究的差异进行了讨论并比较了相关文献，通过讨论或根据第三位研究人员的意见我们从每个研究中提取如下资料：第一作者及发表年份、患者年龄、手术或者检查类型，纳入对象的人口学资料、干预措施、对照措施、应用领域、结局指标、目标事件及总体样本数目。质量评价：我们通过Cochrane协作工具来评估纳入研究的方法质量学和随机实验的偏倚风险，然后通过讨论来解决分歧，包括6个方面：①随机序列的产生方法；②分配隐藏是否做到；③采用盲法与否；④报告的研究数据完整与否。失访或退出时采用ITT分析与否；⑤选择性的报告研究结局与否；⑥其他偏倚。对于每个项目我们均采用“是”、“否”或“不清楚”判定。

1.4 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件进行统计分析。首先采用χ2检验和r检验检验异质性，当P＞0.1且I2＜40%时，则结果为同质性，采用固定效应模型分析；反之，若结果存在异质性，则采用随机效应模型，敏感性分析采用逐个剔除法.对连续型变量采用加权均数差值(MD)，计数资料采用相对危险度(RR)，所有效应量均计算其95%可信区间(CI)，以P＜0.05被认为差异有统计学意义。同时，发表偏倚采用漏斗图进行分析。

2 结果

2.1 文献提取及质量评价 筛查出符合条件的相关文献124篇，包括中文文献120篇，英文文献4篇，纳入研究流程图见图1。在排除重复文献后确定73篇非重复文献，其中与主题无关41篇，综述4篇，动物实验2篇，无对照研究6篇。筛查后还剩20篇，进一步通读全文后评价，最终纳入6篇RCT[6-11]，中文文献5篇，英文文献1篇。由2名评价员按照Coc1rane Reviewer's Handbook质量评价标准对纳入的RCT进行评价并分级，评价结局指标和内容详见表1。最终纳入的6篇文献，中A级2篇，B级3篇，C级1篇。纳入研究的结果和一般情况及质量评价指标亦见表1。

图1 研究筛选流程图

表1 纳入文献的主要特征

2.2 纳入研究的偏倚风险评估 按照Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估方法进行分析。6个研究基线被纳入后均具有可比性。不同水平的偏倚还是存在(见图2、图3)。6个研究[6-11]均提及“随机”。隐藏分配方案情况及盲法在所有研究中均未被报道。研究结果在所有研究均完整报道，报道结果均无选择性。经判定，存在其他偏倚的可能性有2个研究(肖云2013[9]，顾娟仙2012[10])。

图2 偏倚风险图：对所有纳入研究产生偏倚风险的项目所占百分比的判断

2.3 疗效分析 6项研究均[6-11]比较了使用右美托咪定和咪达唑仑术后谵妄的发生情况，见图4。各研究间同质性好(P=0.32，I2=15%)，故选择固定效应模型。Meta分析结果显示：两组差异有统计学意义[RR=0.17，95%CI(0.09，0.30)，P＜0.000 01]，右美托咪定组的谵妄发生率明显比咪达唑仑组少。

图3 偏倚风险图：作者对所有纳入研究中每个偏倚风险项目的判断

图4 术后谵妄发生率的森林图

2.4 发表偏倚 观察术后谵妄发生率的漏斗图(图5)无任何明显的实质性的不对称，提示可能无发表偏倚的存在。

图5 术后谵妄发生率的漏斗图

3 讨论

3.1 偏倚风险 因本研究中纳入的6篇RCT的方法质量学均不高，各纳入研究中未提及是否使用盲法。所有研究均未描述是否隐藏了分配方案。测量性偏倚和选择性偏倚的可能性仍然存在，低等级的证据级别。本篇文章检索语言为英文和中文，未检索到其他在研相关文献，不能完全排除发表偏倚和资料选择性偏倚的可能。各个文献不全面的测量指标，较低的证据级别，较差的结论论证强度，均会影响本研究的全面性论和论证强度。因此，大多数研究均存在选择性偏倚和测量性偏倚的中度可能性。因本Meta分析中纳入的研究例数较少，日后尚需要大样本随机对照实验证据支持。最后由于选择的研究中患者的病情轻重和手术方式不可能做到完全一致，引起的谵妄发生率也不会完全一致。

3.2 谵妄的发生 对于各个年龄段的人来说，极少的疾病能够比丧失推理能力、才能和人格更让人沮丧了。而这些能力的丧失都是谵妄导致的后果。有人认为抑制中枢毒蕈碱胆碱能受体可能是术后谵妄甚至是POCD的一个重要病因学机制[12]。谵妄就其致病因素而言可分为促发因素和易患因，前者主要是指多种直接诱发谵妄的因素；后者则是老龄、认知受损等。围术期存在的多种促发因素与术后谵妄的发生有密切关系[13]。谵妄是大脑紊乱综合征，以注意、记忆、定向、知觉、精神运动性行为和睡眠障碍为特点，临床过程呈波动性[14]。在一些非手术志愿者的禁止睡眠试验中发现被剥夺睡眠的受试者均表现出一定程度的精神功能受损症状，而且认知功能也受到影响。受损程度与年龄明显相关，年龄越大，发生率越高[15]，因此谵妄发生率的研究与患者术后的生存质量息息相关。谵妄对于健康服务来说是一种主要的负担，其经常被健康服务的决策者和参与者忽略，此外卫生保健系统还经常无意中刺激和加剧谵妄的发展。谵妄在国外报道其发生率为20%～80%，它是一种一过性的全身系统紊乱的神经行为障碍综合征，而研究表明右美托咪定能减少GABA类药物的剂量，这可能是使谵妄发生率减低的原因。本Meta分析的结果表明，与咪达唑仑相比，使用右美托咪定能够显著的降低谵妄的发生率，有效性好；但是由于谵妄的分级目前尚无统一标准，因此在引发谵妄程度上很难做出比较。

3.3 结论 首先，由于谵妄的研究目前是一项比较新的研究，因此所获得的文献都集中在最近几年，尚缺乏远期的观察，尤其是谵妄目前尚无统一的分级标准，谵妄的轻重及远期的发展Meta分析目前皆无法回答。其次，从方法学质量上来讲，所纳入的文献的研究均仅提及并无详细介绍，这就影响了研究的质量，导致最后结果不准确比如夸大等。由于纳入的文献中只有中文，无英文文献，这就不适合除中文以外国家的人群。

根据现有证据的Meta分析结果表明：右美托咪定相对于咪达唑仑可以降低谵妄的发生率。另有关两者成本最小化分析[16]中指出，右美托咪定可以显著减少经济费用是目前镇静较为理想的药物，但是本研究尚存在一些局限性。首先研究的样本数量有限，且国内临床证据等级偏低；其次我们未对右美托咪定进行安全性评估，因其可能导致有害的心血管影响。而研究人群的异质性等，可能会影响该研究结果的准确性，若想获得更加准确的结果指导临床实践，仍需大规模多中心的随机对照实验来进一步验证。

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Effect of Dexmedetomidine and Midazolam on postoperitive delirium in elderly patients:a systematic review.

ZHOU Jun1,WANG Long1,GUO Yi2,ZHOU Qin1,
1.Department of Anesthesiology,People's Hospital of Wuhan University,Wuhan 430061,Hubei,CHINA;2.Department of Epidemiology,School of Public Health of Wuhan University, Wuhan 430071,Hubei,CHINA

ObjectiveTo evaluate the effect of Dexmedetomidine and Midazolam on postoperitive delirium in elderly patients by Meta-analysis.MethodsTrials were collected through searches of PubMed,SCI,EM-base,the Cochrane Library,CNKI,CBM,VIP and Wanfang databases(From the date of establishment of the databases to December 2013)for randomized controlled trials(RCT)on the effect of Dexmedetomidine and Midazolam on postoperitive delirium in elderly patients.The included studies were evaluated with criteria by two researchers independently and the extracted data were analyzed by RevMan 5.2.ResultsSix RCT studies involving 170 old patients met the inclusion criteria．The results of meta-analysis showed that，compared with the Midazolam-treated patients,the prevalence of delirium was lower in Dexmedetomidine-treated patients[RR=0.17,95%CI (0.09,0.30),P＜0.000 01].ConclusionThe incidence of delirium in Dexmedetomidine-treated patients is lower than that in the Midazolam-treated patients.However,due to the few included RCTs and small samples,especially the lower quality of included RCTs,more large-samples,high-quality RCTs are required for further verify.

Dexmedetomidine;Midazolam;Elderly patients;Delirium;Systematic review

R619

A

1003—6350（2015）02—0277—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.02.0098

2014-06-19)

王 龙。E-mail：wanglongwhu@163.com