甲氨蝶呤联合米非司酮治疗早期异位妊娠的有效性及其对生育力的影响

刘云婷，褚树枝

（1.康保县人民医院妇产科，河北 康保 076500；2.张北县县医院妇产科，河北 张北 076450）

甲氨蝶呤联合米非司酮治疗早期异位妊娠的有效性及其对生育力的影响

刘云婷1，褚树枝2

（1.康保县人民医院妇产科，河北 康保 076500；2.张北县县医院妇产科，河北 张北 076450）

目的 观察甲氨蝶呤联合米非司酮治疗早期异位妊娠的临床疗效、不良反应及远期影响。方法纳入2011年1月至2013年6月在我院妇产科诊断为早期异位妊娠的患者85例，采用随机数字表法分为观察组43例，对照组42例。观察组使用甲氨蝶呤肌肉注射联合米非司酮口服，对照组单用甲氨蝶呤，治疗后比较两组患者的临床疗效、起效时间及不良反应，并随访观察治疗后一年半的妊娠情况。结果两组患者的终止妊娠成功率比较差异无统计学意义（P=0.745）；但观察组起效时间较对照组快，血β-hCG转阴时间、包块消失时间及住院时间少于对照组(P=0.001、P=0.002、P=0.000）。两组一年半随访术后宫内妊娠、再次异位妊娠和继发性不孕情况比较差异均无统计学意义(P=0.910、P=0.682、P=0.782)。结论甲氨蝶呤与米非司酮联合应用于终止早期异位妊娠疗效确切，不良反应较少，疗程和术后恢复较单用甲氨蝶呤短，且对远期生育力无影响，值得临床推广使用。

甲氨蝶呤；米非司酮；异位妊娠；随机对照试验

受精卵在子宫体腔以外着床称为异位妊娠(Ectopic pregnancy，EP)。异位妊娠是妇产科常见的急腹症，发病率约2%[1]，近年来，由于血β-人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)的早期测定、经阴道超声检查的广泛应用，异位妊娠患者早期诊断和治疗率升高，从而使患者的存活率和生育保留能力明显提高[2]。

保守治疗的药物选择方面，甲氨蝶呤属抗代谢药物，作用于滋养细胞，干扰DNA和RNA合成，目前已在临床广泛应用。而米非司酮是一种强有力的抗孕酮药物，能使孕酮失去活性，黄体溶解，使依赖黄体发育的胚囊坏死，从而达到杀胚目的。目前以这两者在临床应用最为广泛，但对两者联合使用的疗效报道结果不尽相同。本研究采用随机对照研究方法，纳入河北省康保县人民医院妇产科2011年1月至2013年6月的早期异位妊娠患者，观察甲氨蝶呤联合米非司酮干预的疗效，旨在比较甲氨蝶呤配伍米非司酮与单用甲氨蝶呤在临床疗效、安全性及对患者远期影响方面的差异，为异位妊娠患者的药物保守治疗提供临床证据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2011年1月至2013年6月在我院妇产科诊断为早期异位妊娠的患者85例，依据病史+妇科检查+血β-hCG+超声诊断确认。采用随机数字表法分为观察组(联合用药)43例，对照组(单用甲氨蝶呤)42例，两组患者在平均年龄、孕龄、血β-hCG水平、异位妊娠包块直径等方面比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者的基本资料比较(±s)

表1 两组患者的基本资料比较(±s)

观察组对照组t值P值43 42 31.22±4.51 29.32±9.26 1.207 0.231 49.71±7.28 51.5±10.28 -0.928 0.356 1031.84±561.57 1156.67±633.48 -0.962 0.339 2.84±1.24 3.01±1.75 -0.518 0.606

1.2 纳入标准 (1)无药物治疗禁忌证；(2)异位妊娠未发生破裂；(3)异位妊娠包块直径＜6 cm；(4)血β-hCG＜3 000 mIU/L；(5)无明显活动性内出血。

1.3 干预措施 所有患者均住院治疗，治疗期间绝对卧床。观察组采用连续肌肉注射甲氨蝶呤，0.4 mg/(kg·d)，1次/d，连续5 d；并于第2天。对照组单用肌肉注射甲氨蝶呤，剂量同观察组。治疗过程中应用血β-hCG和超声检查进行严密监护，监测血常规及肝肾功能情况。

1.4 评价指标 (1)成功终止妊娠标准：①血β-hCG降至正常；②临床症状明显好转或消失；③超声检查提示异位妊娠包块缩小或消失；④妊娠囊缩小或消失。(2)远期影响：术后1年半电话随访再妊娠相关情况。

1.5 统计学方法 实验数据资料采用Excel2007整理录入，应用SPSS11.0统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，两样本均数的比较采用t检验，样本率及构成比的比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 终止异位妊娠效果比较 观察组终止妊娠成功率为81.39%，对照组为78.57%，两者经χ2检验，差异无统计学意义(χ2=0.106，P=0.745)，见表2。

表2 两组患者终止异位妊娠效果比较（例）

2.2 起效时间比较 观察组血β-hCG转阴时间、包块消失时间及住院时间均少于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者的治疗起效时间比较(±s)

表3 两组患者的治疗起效时间比较(±s)

观察组对照组t值P值43 42 17.10±6.81 23.82±11.12 -3.369 0.001 28.23±7.55 33.34±6.80 -3.276 0.002 ) 12.91±4.24 20.12±5.81 -6.547 0.000

2.3 再妊娠情况比较 85例患者中有61例有生育需求，通过治疗后1年半随访，两组的术后宫内妊娠、再次异位妊娠、继发性不孕情况比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗后再妊娠情况比较[例（%）]

2.4 不良反应 干预后，两组患者复查血常规和肝、肾功能均无异常。观察组出现恶心呕吐2例，对照组出现口腔溃疡1例，停药后消失。

3 讨论

近年来，异位妊娠的发病率快速上升，呈现年轻化趋势，与过去20年相比较，美国异位妊娠的发生率增加了6倍，英国增加了4倍[3]。异位妊娠的病因众多，而输卵管炎症(包括输卵管黏膜炎和输卵管周围炎)被认为是异位妊娠的主要病因[4]。输卵管黏膜炎可使黏膜皱褶粘连，管腔变窄，纤毛功能受损，从而导致受精卵在输卵管内运行受阻而于该处着床；输卵管周围炎则常造成输卵管周围粘连，输卵管扭曲，管腔狭窄，蠕动减弱，影响受精卵运行[5]。异位妊娠破裂会引起急性大出血从而危及生命，因此异位妊娠的早期诊断与治疗显得尤为重要。近年来血β-hCG的测定的广泛应用及相关影像学检查的普及提高了本病的早期诊出率。早期治疗方面有手术治疗和保守治疗两大类。手术治疗的优点为成功率高、住院时间短等；缺点则是手术费用相较高，术后盆腔感染粘连从而导致继发性不孕的概率上升。面对日益增多的要求保留生育能力的患者，保守治疗的优势凸现出来。

异位妊娠目前较为成熟的保守治疗药物为甲氨蝶呤，治疗机制是抑制滋养细胞增生，破坏绒毛，使胚胎组织坏死、脱落、吸收[6]。不良反应主要表现为肝功能损害、消化道反应、骨髓抑制等，经对症治疗后均很快恢复，未发现存在远期不良反应[7]。米非司酮是一种孕酮拮抗剂，治疗机制为释放内源性前列腺素，使妊娠绒毛组织及蜕膜变性；同时促进黄体生成素下降，从而使黄体萎缩，依赖黄体发育的胚囊坏死而发生流产[8]。其不良反应主要表现为部分患者轻微恶心、呕吐、眩晕、乏力和下腹痛、肛门坠胀感和子宫出血，发生率低，一般不需特殊治疗。

本研究将甲氨蝶呤与米非司酮合用，与单用甲氨蝶呤相比，终止妊娠成功率分别为81.40%和78.57%，差异无统计学意义，临床疗效相似。而在时间疗效上，合用组患者的β-hCG转阴时间、包块消失时间及住院时间均少于单用组，提示甲氨蝶呤联合米非司酮使用有缩短疗程帮助患者尽快恢复的作用。两组在远期宫内妊娠、再次异位妊娠、继发性不孕及不良反应方面尚无差异，提示联合使用对远期生育力无影响。

综上所述，甲氨蝶呤与米非司酮合用于终止早期异位妊娠疗效确切，不良反应较少，疗程和术后恢复时间较单用甲氨蝶呤短，且对远期生育力无影响，值得临床推广使用。

[1]谢 幸,苟文丽.妇产科学[M].8版.北京:人民卫生出版社, 2013:58.

[2]Gamzu R,Almog B,Levin Y,et al.Efficacy of methotrexate treatment in extrauterine pregnancies defined by stable or increasing human chorionic gonadotropin concentration[J].Fertil and Steril, 2012,77(4):761-765.

[3]de Bennetot M,Rabischong B,Aublet-Cuvelier B,et al.Fertility after tubal ectopic pregnancy:results of a population-based study[J]. Fertility and Sterility,2012,98(5):1271-1276.

[4]王和清.甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠的疗效观察[J].实用医技杂志,2011,15(5):665-666.

[5]纵 林,孟 军,刘增佑,等.序贯用药治疗异位妊娠132例临床分析[J].中国妇幼保健,2009,21(15):2113-2114.

[6]Ozler A,Turgut A,Evsen MS,et al.Long term outcomes of radical and conservative surgery for late diagnosed tubal pregnancies[J]. Ginekologia Polska,2012,83(4):280-283.

[7]Svirsky R,Rozovski U,Vaknin Z,et al.The safety of conception occurring shortly after methotrexate treatment of an ectopic pregnancy [J].Reproductive Toxicology,2009,27(1):85-87.

[8]杨仁美,顾 钰,杨一平,等.天花粉、甲氨蝶呤、米非司酮对异位妊娠保守治疗的研究[J].实用妇产科杂志,2011,22(6):366-367.

R714.22

B

1003—6350（2015）03—0430—02

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.03.0155

2014-08-18)

张家口市科学技术与地震局项目（编号：20140564）

褚树枝。E-mail：zjkcsz2013@163.com