可溶性髓样细胞触发受体-1在多器官功能障碍综合征早期诊断中的意义

陈月馨，李爱东，郭 琦，黄晨达，张贵昌

(深圳市福田区人民医院康复医学科1、呼吸科2、重症医学科3、急诊科4，广东 深圳 518033)

可溶性髓样细胞触发受体-1在多器官功能障碍综合征早期诊断中的意义

陈月馨1，李爱东1，郭 琦2，黄晨达3，张贵昌4

(深圳市福田区人民医院康复医学科1、呼吸科2、重症医学科3、急诊科4，广东 深圳 518033)

目的 研究血清中可溶性髓样细胞触发受体-1(sTREM-1)对危重症患者发生多器官功能障碍综合征(MODS)的预测价值。方法对86例危重症患者在入ICU 24 h内测定血浆中sTREM-1降钙素原(PCT)浓度，并记录其APACHEⅡ评分和SOFA评分。根据24 h后是否出现多器官功能障碍，把患者分为MODS组和非MODS组。应用受试者工作特征曲线(ROC)分析sTREM-1诊断MODS的敏感度与特异度。结果MODS组血浆sTREM-1、PCT均显著高于非MODS组[sTREM-1(0.551±0.093)ng/L vs(0.292±0.059)ng/L，P＜0.05；PCT (1.746±0.064)ng/L vs(1.586±0.046)ng/L，P＜0.05]。血浆sTREM-1水平诊断多器官功能障碍综合征的ROC曲线下面积为0.77，以0.15 ng/L为诊断浓度阈值，sTREM-1早期诊断MODS的敏感性为100%，特异性为65.5%。结论检测血清sTREM-1对MODS的早期诊断有重要的临床意义。

多器官能障碍综合征；可溶性髓样细胞触发受体-1；早期诊断

在危重症患者中，多器官功能障碍综合征(Multiple organ dysfunction syndrome，MODS)是较为常见且死亡率高的疾病。近年来研究发现，炎症反应失衡在MODS的发生发展中起重要作用。血清中可溶性髓样细胞触发受体-1(Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1，sTREM-1)作为一种诊断炎症指标，对于脓毒血症的诊断和治疗起到了一定的指导作用。而sTREM-1对各种危重症患者MODS早期诊断的意义，目前尚无明确结论。因此，本研究旨在探讨可溶性髓样细胞触发受体-1对危重症患者多器官功能障碍综合征的早期诊断价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2009年10月至2012年10月在深圳市福田区人民医院重症医学科住院的86例危重症患者，其中31例被确诊为MODS的患者作为MODS组，男性19例，女性12例，年龄17～90岁，平均(62.1±3.39)岁；55例未出现MODS的危重病患者作为非MODS组，男性29例，女性26例，年龄22～97岁，平均(63.4±2.97)岁。两组患者的性别和年龄比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 MODS诊断标准[1](1)循环系统：1)收缩压(SBP)＜90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；2)平均动脉压(MAP)＜70 mmHg；3)发生休克、室性心动过速或室颤等严重心律失常、心肌梗死。(2)呼吸系统：氧合指数＜300 mmHg。(3)神经系统：1)意识出现淡漠或躁动、嗜睡、浅昏迷、深昏迷；2)Glasgow昏迷评分≤14分。(4)血液系统：1)血小板计数(PLT)＜100×109/L；2)血凝血时间(CT)、活化的凝血酶原时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)延长或缩短；3)3P试验阳性。(5)肝脏：1)血总胆红素(TBiL)＞20.5 μmol/L；2)血白蛋白(ALB)＜28 g/L。(6)肾脏：1)血肌酐(Cr)＞123.8 μmol/L；2)尿量＜500 ml/24 h。(7)胃肠：1)肠鸣音减弱或消失；2)胃引流液、便潜血阳性或出现黑便、呕血；3)腹内压(膀胱内压)≥11 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)。只要符合某器官中任意一个指标，即可判定该器官功能障碍，符合上述两项及两项以上者，即考虑存在MODS。

1.3 观察指标与实验方法 测定患者入住ICU 24h内的sTRM-1、PCT的浓度，并记录其APACHEⅡ评分和SOFA评分。试剂为人sTREM-1、PCTELISA试剂盒(美国RB公司)。患者入院后24 h内，抽取患者4 ml外周静脉血，获取标本后离心(4 000 r/min，15 min)，分离血清并置于-70℃冰箱保存。采用夹心酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测患者血浆sTREM-1、PCT的水平。

1.4 统计学方法 应用SPSS 19.0软件处理所得数据，计量资料以均数士标准(±s)表示，组间比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。以X轴为(1-特异度)，以Y轴为敏感度，绘制受试者工作特征(ROC)曲线，评价各指标诊断MODS的能力，以总体诊断符合率最大为标准，确定诊断临界值。两变量的相关性采用Pearson直线相关性分析。

2 结果

2.1 两组患者的血浆sTREM-1、PCT、APACHEⅡ评分和SOFA比较 MODS组血浆sTREM-1、PCT、APACHEⅡ评分、SOFA评分显著高于非MODS组(P＜0.05)，见表1。

表1 两组患者的sTREM-1、PCT、SOFA评分和APACHEⅡ评分比较(±s)

表1 两组患者的sTREM-1、PCT、SOFA评分和APACHEⅡ评分比较(±s)

组别 例数MODS组非MODS组t值P值31 55 sTRM-1 (ng/L) 0.551±0.093 0.292±0.059 2.463 0.016 PCT (ng/L) 1.746±0.064 1.586±0.046 2.067 0.042 APACHEⅡ评分(分) 16.77±0.39 13.95±0.91 2.64 0.01 SOFA评分(分) 9.1±0.73 6.58±0.5 2.88 0.005

2.2 sTREM-1与PCT的相关性 在MODS组患者中，采用Pearson直线相关性分析显示，sTREM-1与PCT具有显著相关性(r=0.389，P＜0.05)。

2.3 血浆sTREM-1、PCT对MODS的诊断价值 血浆sTREM-1诊断敏感度为100%，ROC曲线下面积为0.77，而PCT的敏感度为74.2%，ROC曲线下面积为0.65，见表2、图1和图2。

表2 血浆sTREM-1、PCT对MODS的诊断价值

图1 sTRM-1诊断MODS的ROC曲线图

图2 PCT诊断MODS的ROC曲线图

3 讨论

MODS是指机体在严重创伤、休克、感染或复苏后等急性应激性损害24 h后，同时或序贯发生2个或2个以上脏器功能障碍的临床综合征[2]，病情进一步加重，最终发展为多个器官的功能衰竭，则称为多器官功能衰竭(Multiple system organ failure，MSOF)。危重症患者常易继发MODS，即使目前已采用很多综合的治疗措施，包括各个脏器功能的监测、呼吸机辅助通气、肾脏替代治疗、主动脉内球囊反搏术等等，但死亡率仍难以下降。所以，如何在机体严重损伤后，及时发现MODS的发生，预防病情进一步进展为MSOF，十分关键。

目前对于MODS的起病原因有多种研究，包括炎症反应失控、微循环障碍、免疫功能紊乱、弥漫性内皮细胞损伤等几方面。这些起病机制提示应激期的反应相关的细胞因子、炎症介质、免疫因子等在MODS发生中起着重要作用。在这些机制中，炎症反应失控的理论对于MODS的发生有着重要的影响。当受到严重损伤，机体会在应激刺激后，产生了一个类似于炎症反应的过程，神经、内分泌以及血管活性物质产生剧变，激发白细胞活化，使细菌、毒素等可通过胃肠黏膜屏障，进入血液循环，诱发大量促炎介质和细胞因子的释放，出现了全身炎症反应(Systemic inflammatory response system，SIRS)。随着病程进展，促炎介质逐渐增多，体内开始产生内源性抗炎介质，引起细胞因子调节紊乱，刺激机体产生代偿炎性反应(Compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS)。在SIRS与CARS的博弈中，各种促炎介质(TNF-α、IL-lp、IL-6、IL-8、C5a和PAF等)与抗炎介质(IL-4、IL-10、IL-11、可溶性TNF-α受体和转化生长因子等)相互抗衡与制约，维持SIRS与CARS的平衡。如果机体出现促炎反应与抗炎反应失控，就会造成免疫过度或者免疫抑制。当CARS与SIRS同时存在并且相互作用逐渐增强，最终形成对机体损伤更强的免疫失衡，则发生混合性拮抗反应综合征(Mixed anti-inflammatory response syndrome，MARS)。SIRS、CARS和MARS维持机体免疫平衡自稳，当这种平衡被打破后，其本来具有保护性作用改变为对机体产生损害的作用。这种损害并非局限于损伤单个器官组织，而且对其他的组织器官也产生影响，引起组织器官损伤。这就是炎症引起多器官功能障碍的发病基础。在感染、创伤等因素的刺激下，促使机体发生炎症反应，这是一种防御反应，但当炎症反应不断地扩大至失控，最后就会引发机体自身性破坏，是MODS发生的根本原因。所以，从炎症反应失控这个发病机制中，寻找炎症标志物，早期预测MODS的发生，采取多种综合救治措施，阻断系统性炎症反应，预防病情进一步进展，达到降低MODS患者病死率的目的。

在机体的炎症反应中，单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞及枯否细胞等在致病因素的作用下被激活，可以产生并释放出多种细胞因子和炎症介质。降钙素原(Procalcitonin PCT)是一种氨基酸残基组成的蛋白质，包括116个氨基酸，由人体的甲状腺C细胞所产生；但当机体受到严重创伤或全身性感染的情况下，甲状腺以外的器官也可以分泌降钙素原，引起降钙素原的快速升高。PCT作为一种炎症介质，可以调节细胞因子，影响NO的生成，减少血栓烷和前列腺素的产生。多个研究已显示PCT与MODS的发生发展有密切关系。国内学者报道[3]，血清PCT作为炎症反应一种指标，可反映全身感染的相对敏感、特异性指标，预测危重症患者MODS的发生。付锐等[4]研究54例多发伤患者，第1、2、3、5天外周血血清PCT、CRP、TNF-α、游离DNA含量，发现对于预测多发伤患者MODS发生，PCT是一个非常敏感的指标。Meisner等[5]研究了40例MODS和严重感染的患者，分析其血浆PCT水平，结果显示高SOFA评分与高血浆PCT浓度显著相关。葛庆岗等[6]通过分析血清PCT水平与APACHEⅡ评分的相关性，认为测定PCT水平对于评估感染相关的MODS患者病情严重程度具有重要意义。Bouchon等[7]在2000年发现TREM-1是一种新型的免疫球蛋白超家族的跨膜蛋白,其可溶形式sTREM-1与其配体结合后，使细胞内的短尾区域与信号转导分子DAPl2非共价结合形成复合体，触发促炎症细胞因子(如肿瘤坏死因子TNF-α与IL-1B)和炎症介质(如单核细胞趋化蛋-1(MCP-1)与IL-8)的分泌和大量释放，令炎症反应逐渐增强、放大，最终引起炎症反应的失控[8]。目前尚缺乏关于人血清sTREM-1对MODS早期评估的报道。

本研究显示，MODS组APACHEⅡ评分、SOFA评分显著高于非MODS组，说明APACHEⅡ评分和SOFA评分对MODS早期病情评估有一定价值。杜斌等[9]对336例MODS患者的研究表明，SOFA评分对MODS的发生及预后有重要意义。PCT、sTREM-1等炎症介质联合SOFA评分对于MODS的早期诊断有一定的作用。MODS组的血浆sTREM-1、PCT显著高于非MODS组，有统计学意义。提示在MODS患者中，其sTREM-1、PCT浓度存在不同程度的升高。在MODS患者中检测sTREM-1有一定的意义，sTREM-1可能与MODS的起病机制有关。进一步分析sTREM-1与PCT的相关性：在MODS患者中，通过Pearson直线相关性分析，sTREM-1与PCT存在显著相关性；反映sTREM-1在一定程度上与MODS存在关联。提示血浆sTREM-1、PCT的生成有可能成为MODS临床诊断的重要指标。采用ROC曲线评估sTREM-1对MODS的诊断价值：确定血浆sTREM-1诊断临界值为0.15 ng/L，特异度为65.5%，诊断敏感度为100%，ROC曲线下面积为0.77，而PCT的敏感度为74.2%，特异度为56.4%，ROC曲线下面积为0.65。测定PCT的ROC曲线面积在0.5～0.7，有较低的准确性；而sTREM-1的ORC曲线面积在0.7～0.9，有一定准确性，sTREM-1对MODS的诊断效能高于PCT；如果以ROC曲线提供的诊断临界值判断，sTREM-1对MODS诊断具有更高的敏感度和特异度。因此，sTREM-1对MODS的早期诊断有重要意义。

[1]北京市科委重大项目“MODS中西医结合诊治/降低病死率研究”课题组.多器官功能障碍综合征诊断标准、病情严重度评分及预后评估系统和中西医结合证型诊断[J].中国危重病急救医学, 2008,20(1):1-3.

[2]郭昌星,林兆奋,杨兴易.多器官功能障碍综合征的急救现状[J].中华急诊医学杂志,2013,22(8):821-823.

[3]吴 健,李 澎.血清降钙素原对危重症患者多器官功能障碍综合征的预测价值[J].中国全科医学,2007,10(12):965-966.

[4]付 锐,项和平,杨琍琦,等.降钙素原、C反应蛋白、肿瘤坏死因子、游离DNA对多发伤患者发生多器官功能障碍综合征的预测价值[J].中华急诊医学杂志,2013,22(8):850-854.

[5]Meisner M,Tschaikowsky K,Palmaers T,et a1.Comparison of procalcitonin(PCT)and C-reactive protein(CRP)plasma concentrations at different SOFA scores during the course of sepsis and MODS[J].Crit Care,1999,3(1):45-50

[6]葛庆岗,阴赪宏,文 艳,等.血清降钙素原与多器官功能障碍综合征严重程度相关性的临床研究[J].中国危重病急救医学,2005, 17(12):729-731．

[7]Bouchon A,Dietrich J,Colonna M.Cutting edge:inflammatory responses can be triggered by TREM-1.a novel receptor expressed on neutrophils and monocytes[J].Immunol,2000,164:4991-4995．

[8]张婷婷,高宝安,陈世雄,等.可溶性髓样细胞触发受体1对呼吸机相关性肺炎临床诊断价值的研究[J].中国呼吸与危重监测杂志,2012,11(1):37-40．

[9]杜 斌,陈德昌,刘大为,等.感染相关的器官衰竭评分对多器官功能障碍综合征预后判断的意义[J].中华医学杂志,2001,8l(2): 78-81.

Early diagnostic value of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in multiple organ dysfunction syndrome.

CHEN Yue-xin1,LI Ai-dong1,GUO Qi2,HUANG Chen-da3,ZHANG Gui-chang4.Department of Rehabilitation Medicine1,Pneumology2,Intensive Care Unit3,Emergency4,People's Hospital of Futian District of Shenzhen,Shenzhen 518033,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo evaluate the predictive value of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1(sTREM-1)concentrations in multiple organ dysfunction syndrome(MODS)in critical patients.MethodsA total of 86 critically ill patients in ICU were selected in this study.The level of sTREM-1,procalcitonin(PCT)were examined within 24 hours after admission.All patients were scored by acute physiology and chronic health evaluationⅡ(APACHEⅡ)and sequential organ failure assessment(SOFA).According to whether multiple organ dysfunction occurred after 24 hours,patients were divided into multiple organ dysfunction group(MODS group)and non-multiple organ dysfunction group(non-MODS group).By the Receiver Operating Characteristic(ROC)analysis,sensitivity and specificity of each parameter were calculated.ResultsIn patients with MODS,the sTREM-1 and PCT in plasma were significantly higher than those in the non-MODS group[sTREM-1:(0.551±0.093)ng/L vs(0.292±0.059)ng/L,P＜0.05;PCT:(1.746±0.064)ng/L vs(1.586±0.046)ng/L,P＜0.05].By ROC analysis,the area under ROC curve of sTREM-1 was 0.77.The cut-off value of sTREM-1 in plasma were 0.15 ng/L,with sensitivity and specificity of 100%and 65.5%respectively.ConclusionsTREM-1 is of great clinical significance in early diagnosis of multiple organ dysfunction syndrome.

Multiple organ dysfunction syndrome;Soluble triggering receptor expressed on myeloidcells-1; Early diagnosis

R442.8

A

1003—6350（2015）03—0339—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.03.0122

2014-09-01)

深圳市科技计划项目(编号：201203164)

陈月馨。E-mail：cyx6816@163.com