医疗器械辐射灭菌剂量验证标准体系进展研究

王会如 高旻 北京市医疗器械检验所 （北京 101111）

1.辐射灭菌

辐射灭菌有两种类型，一是引起电离的X 射线、γ 射线，成为电离辐射；一种是非电离辐射的紫外线、红外线、微波属于电磁波辐射。电离辐射对微生物细胞内生物化学发现改变，使其致死从而达到灭菌的作用。60Co 是常用的一种辐射灭菌方式，我国从1975 年开始以60Co 为辐射源，对食品、药品、医疗器械进行灭菌。

目前中国已经成为除日本以外亚洲最大的医疗用品市场，同时也是全球医疗用品十大新兴市场之一。这意味着医疗器械的使用量大大增加，同时要求其灭菌方式能够保证产品的供应需求。辐照灭菌凭借它低温灭菌、无残留、操作安全等优势在医疗器械行业发展迅速。在欧美发达国家及日本，辐照灭菌已占据医疗器械灭菌市场的60%。据数据统计，辐照灭菌在国内的市场占有率从1980 年的10%到2005 年的45%，并且还有持续上升的趋势。而相比之下，环氧乙烷灭菌因为其气体残留、环境污染等诸多问题使得其占有率下降。

医疗器械在进行辐射灭菌之前需要进行灭菌剂量验证，这是保证医疗器械无菌保证水平的重要途径，国内外对此都有相关的标准要求。

2.国外标准研究

ISO 11137:1995《医疗保健产品灭菌确认和常规控制要求 辐射灭菌》为保证医疗保健产品辐射灭菌确认、加工和常规监测相关工作正确进行提出了各种要求。其中建立灭菌剂量的方法有两种，方法一和方法二，两种方法要求的样品数量较多，实施起来较为繁琐，但是得出的灭菌剂量较为精确。随着辐照灭菌技术的不断发展，辐照灭菌设备的不断更新，国际标准化组织发布了ISO 11137:2006，废除并取代了ISO 11137:1995。标准分为以下三个部分ISO 11137-1:2006《医疗保健产品灭菌 辐射 第1 部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求》，ISO 11137-2:2006《医疗保健产品灭菌辐射 第2 部分：建立灭菌剂量》，ISO 11137-3:2006《医疗保健产品灭菌 辐射 第3 部分：剂量测量指南》，对医疗保健品辐照灭菌的整个体系流程做了详细的说明。第二部分在1995 版的基础上又增加了一种方法VDmax，此方法要求的样品数量少，操作性强且成本低，在医疗器械行业中应用范围广。此外标准对于三种方法的剂量审核也有了更为详细的说明，并在表13到表15 中有具体的实例分析，对建立灭菌剂量的三种方法也作了完整的阐述。

ISO 11137:1995 6.2.2.2 中要求按照ISO 11737-1《医疗器械的灭菌 微生物学方法 第一部分：产品上微生物总数的估计》及ISO 11737-2《医疗器械的灭菌 微生物学方法 第二部分：确认灭菌过程的无菌试验》来完成微生物实验。目前国际最新标准为ISO 11737-1:2006 和ISO 11737-2:2009，新标准在医疗器械生物负载的方法选择上做出了更为细致的要求，并在样品处理方法上给出了详细的指导流程。由于医疗器械产品的种类多，不同类别的产品其结构也不尽相同，所以，在方法的选择上需要依据产品本身的特性及其使用性能来决定。如果在样品处理的方法上出现失误将会导致生物负载总数发生偏差，这会直接影响最终的灭菌剂量。因此，标准的及时更新对于医疗器械辐射灭菌剂量验证有着重要的意义。

3.国内标准研究

GB 18280-2000《医疗保健产品灭菌确认和常规控制要求 辐射灭菌》等同转化ISO 11137:1995，此标准为保证医疗保健产品辐射灭菌确认、加工和常规监测相关工作正确进行提出了各种要求。国内对ISO 11137:2006 相应的转化标准还未发布，出现了严重的滞后，并且在GB 18280-2000 中缺少新版ISO 标准中的VDmax方法建立灭菌剂量，标准的滞后性对于国内的辐射灭菌及医疗器械行业的发展都十分不利。

GB/T 19973.1-2005《医疗器械的灭菌 微生物学方法 第一部分：产品上微生物总数的估计》（ISO 11737:1995，IDT）和GB/T 19973.2-2005《医疗器械的灭菌 微生物学方法 第二部分：确认灭菌过程的无菌试验》（ISO 11737:1998，IDT），两个标准分别是对医疗器械生物负载实验和无菌实验指导说明，这两个过程也是建立灭菌剂量实验中重要的环节，它关系到灭菌剂量的准确性，及产品的无菌保证水平。

在整个验证过程所用到的剂量计是根据JJF 1018-1990《使用重铬酸钾(银)剂量计测量γ 射线水吸收剂量标准方法》和JJF 1028-1991《使用重铬酸银剂量计测量γ 射线水吸收剂量标准方法》两个标准进行配制、测量。其中，前者适合的剂量范围是5～40kGy，为高量程重铬酸银剂量计，后者是低量程重铬酸银剂量计，适用范围0.4～5kGy。两种剂量计在配制方法上有所差别，都使用紫外分光光度计测量。剂量计的吸光度直接反映了灭菌剂量的大小，所以它的准确性直接影响验证结果。

表1. 医疗器械辐射灭菌剂量国内标准一览表

4.医疗器械辐射灭菌剂量验证的检验建议

（1）进行材料评价

医药行业标准YY/T 0884-2013《适用于辐射灭菌的医疗保健产品的材料评价》已经发布，它参考了AAMI TIR 17：2008《材料与灭菌的适应性》有关辐射灭菌的部分内容。标准中明确了适合辐射灭菌的材料性能，并且要求材料必须能承受辐射灭菌的最大剂量，同时也给出了相应的性能试验及参照标准和材料辐射稳定性的参考通则。医疗器械生产企业可以依照此标准对产品材料进行评价，来判断其与辐射灭菌的适宜性。这会减小辐射灭菌中存在的风险，因为有些高分子材料经一定剂量的射线辐照后会发生性能上的改变，这些改变都有可能影响整个产品的使用性能。

（2）在有资质的实验室进行灭菌剂量验证

在GB/T 19973.1-2005 和GB/T 19973.2-2005两个标准中都中明确提出“如果使用外部实验室，推荐使用符合GB/T 15481-2000 要求的实验室”。国内多家并无此认可资质的实验室依然出具相应的检验报告，其报告的权威性及可溯性无从考究，这也增加了医疗器械的安全隐患。医疗器械生产企业应该选择有资质的第三方实验室进行灭菌剂量验证，确保灭菌剂量的真实可靠性。此外，国外体系认证只认可有资质的实验室提供的检验报告。

（3）按时进行剂量审核

在GB 18280-2000 6.6.3 中要求“若无任何改变，审核至少也应每三个月进行一次”，在产品的生产条件不变的情况下需要至少每三个月做一次剂量审核，来保证灭菌剂量的持续性和适宜性。医疗器械生产企业在产品正常生产后应该按时进行剂量审核，并且形成完整的剂量审核报告，这对于产品灭菌剂量的可溯性和持续性都是一个有力的保证。

5.展望

辐照灭菌作为一种新的灭菌方式，凭借其独特的优势已逐渐被人们接受，并且在不同的领域发挥着重要的作用。虽然目前在国内的医疗器械市场，仍是传统的化学灭菌方式占主导地位，但是有越来越多的医疗器械生产企业选择辐照灭菌，特别是对于一些高风险的三类产品，这意味着国内的医疗器械水平正在逐步走向国际化，也意味着辐照灭菌在医疗器械领域的发展前景会越来越好。