多黏菌素类抗生素

孟现民　董平　张永信

（1. 上海市公共卫生临床中心药剂科　上海　201508；2. 复旦大学附属华山医院感染科　上海　200040）

多黏菌素类抗生素

孟现民1*董平1张永信2**

（1. 上海市公共卫生临床中心药剂科上海201508；2. 复旦大学附属华山医院感染科上海200040）

抗菌药物的广泛应用挽救了无数患者的生命。但随着细菌耐药性的增强、尤其是多耐药和泛耐药菌株的出现及日益多见，现临床上对耐药菌有效的药物已非常有限。多黏菌素类抗生素因对以肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌等为代表的多耐药革兰阴性菌有良好的抗菌活性，故常在临床上被用作上述耐药菌感染治疗的最后选择，国内、外近年来的使用频率都趋逐渐增加。为全面了解并更好地使用多黏菌素类抗生素，本文就其作用机制、药代动力学、用法与用量、临床应用、不良反应以及耐药机制等作一概要介绍。

多黏菌素类抗生素抗菌药物多耐药革兰阴性菌

多黏菌素（又称黏菌素）类抗生素是从多黏芽孢杆菌培养液中分离出的一类多肽类抗生素，有多黏菌素A、B、C、D、E 5种，获准临床应用的是多黏菌素B和E的硫酸盐和甲磺酸盐。多黏菌素类抗生素于20世纪40年代后期被开发上市，主要用于革兰阴性菌、尤其是铜绿假单胞菌所致感染的治疗。由于此类抗生素的抗菌谱窄、肾和神经毒性较明显，加之20世纪80年代后一些新的广谱抗菌药物如第三代头孢菌素类、碳青霉烯类抗生素等的出现和应用，其使用逐渐被限制至仅可用于多耐药革兰阴性菌引起的导管相关性肺炎和肺囊性纤维症等治疗[1]。不过，近年来由于多耐药革兰阴性菌感染的广泛流行、尤其是耐碳青霉烯类抗生素菌株的出现，多黏菌素类抗生素作为治疗的最后选择又被应用于临床，使用频率也趋增加[2]。多黏菌素类抗生素虽然已上市近60多年，但未进行过严格的疗效、毒性及最佳给药方案方面的深入研究，与其他抗菌药物合用时的相互作用情况也不清楚[1-3]。此外，有关多黏菌素类抗生素的药效学和量效关系的报告亦较少，仍有很多问题没有得到阐明[4]。考虑到临床上近期缺乏有效的抗多耐药革兰阴性菌药物，合理、规范地使用多黏菌素类抗生素是现不错的替代治疗选择[5-6]。为此，本文概要介绍多黏菌素类抗生素的作用机制、药代动力学、用法与用量、临床应用、不良反应以及耐药机制等情况，以方便相关同仁了解并合理使用此类药物。

1　多黏菌素B和E的区别

多黏菌素B由多黏芽孢杆菌产生，1947年首次用于临床；多黏菌素E由某多黏芽孢杆菌亚种产生，1949年开始用于临床。多黏菌素B和E的化学结构相似，但前者多了一个苯基丙氨酰基。在制剂方面，多黏菌素B常用的是其硫酸盐，胃肠外和吸入给药都可产生抗菌作用；多黏菌素E多用其甲磺酸盐，但也能以硫酸盐的形式供口服或局部使用。每1 mg多黏菌素B相当于1万IU。每1 mg硫酸多黏菌素E和多黏菌素E甲磺酸钠分别相当于3万和1.25万IU的多黏菌素E。多黏菌素E甲磺酸钠的抗菌活性低于硫酸多黏菌素E，但毒性也降低[7]。硫酸多黏菌素E和多黏菌素E甲磺酸钠不能简单换用。

多黏菌素B和E的抗菌谱相似，但对不同菌株的抗菌活性有所不同。总体上说，多黏菌素B的抗菌活性优于多黏菌素E，但硫酸多黏菌素E对铜绿假单胞菌、沙门菌和志贺菌的抗菌活性优于多黏菌素B。不过，有关多黏菌素B和E的临床疗效和安全性仍需进行进一步的前瞻性研究来予以评价，现阶段使用时应根据具体情况择优选用[8]。

2　抗菌机制与抗菌谱

多黏菌素类抗生素主要作用于细菌的细胞膜，在与细菌细胞膜接触后，其分子中的聚阳离子环能与细菌细胞膜中脂多糖的脂A部分结合，由此插入细菌细胞膜的磷脂中、破坏细菌细胞的完整性，导致细菌细胞膜的通透性增加、使细菌细胞内的重要物质外漏而产生杀菌活性[9-10]。多黏菌素类抗生素为快速杀菌剂，对生长繁殖期和静止期的细菌均有杀菌作用[10]。多黏菌素类抗生素还有很强的抗内毒素活性，作用机制是与内毒素阴离子脂多糖的脂A部分结合、由此中和阴离子脂多糖。

多黏菌素类抗生素的抗菌谱窄，仅对革兰阴性需氧菌（除变形杆菌外）具有较强的抗菌活性，抗菌谱包含大部分致病性肠杆菌科细菌如大肠埃希菌、肠杆菌属、枸椽酸杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、克雷伯菌属和流感嗜血杆菌等以及铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌，且临床上出现的这些细菌的大部分耐药菌株也对其高度敏感[11]，但革兰阳性菌、真菌、革兰阴性球菌对多黏菌素类抗生素耐药。多黏菌素类抗生素是浓度依赖性抗生素，其抗菌活性和血药浓度-时间曲线下面积（area under the concentration-time curve, AUC）与最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC）的比值AUC/MIC相关，有一定的抗生素后效应[12]。体内、外研究结果提示，多黏菌素类抗生素合用其他抗菌药物如阿洛西林、哌拉西林、氨曲南、头孢他啶、亚胺培南、阿米卡星、环丙沙星、利福平或替加环素等时的抗革兰阴性菌、尤其是抗多耐药革兰阴性菌株的活性更强，同时对抑制细菌耐药性的产生也有一定的帮助[13-15]。因此，对难以控制的严重革兰阴性菌感染患者可考虑联合用药。

3　药敏试验及折点

美国临床和实验室标准化协会（Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI）关于硫酸多黏菌素B的药敏试验及折点的描述[16]如下：对铜绿假单胞菌，MIC≤2 mg/L表示敏感、＝4 mg/L表示中介、≥8 mg/L表示耐药，纸片扩散法试验时抑菌圈直径≥12 mm表示敏感、≤11 mm表示耐药；对不动杆菌属的某些种，MIC＜4 mg/L表示敏感、≥4 mg/L表示耐药。

对多黏菌素E，通常使用硫酸多黏菌素E来做药敏试验并代表多黏菌素E甲磺酸钠的抗菌活性。英国抗感染化疗学会定义，硫酸多黏菌素E的MIC≤4 mg/L为敏感、≥8 mg/L为耐药；法国定义MIC≤2 mg/L为敏感、≥4 mg/L为耐药；德国定义MIC≤0.5 mg/L为敏感、1 ～ 2 mg/L为中介、≥4 mg/L为耐药。

4　药代动力学

多黏菌素类抗生素口服后不易被吸收，故应经静脉或肌肉内、或吸入给药或局部外用，对中枢神经系统感染患者可谨慎采用鞘内给药方法。多黏菌素类抗生素进入体内后主要分布于肝、肾、肌肉、心和肺等器官，不易弥散进入胸、腹腔和关节腔，即使在脑膜炎患者中也不易透入脑脊液中，胆汁中的浓度也较低，主要经肾缓慢排泄。

有关多黏菌素B药代动力学的系统研究较少。有研究显示，肌肉内注射50 mg硫酸多黏菌素B后，2 h血药浓度达峰值（2 ～ 8 mg/L），有效血药浓度维持时间为8～ 12 h，半衰期（half-life, t1/2）近6 h，但在肾功能不全者中的清除减慢，t1/2延长至2 ～ 3 d[17]。一项以多耐药革兰阴性菌感染患者为研究对象的药代动力学研究显示，硫酸多黏菌素B的t1/2为13 h，最高血浆蛋白结合率为98.4%，表观分布容积约为1.39 L/kg，且其药代动力学参数可以用单室线性模型描述[18]。另一项以24例重症感染患者为研究对象的有关硫酸多黏菌素B的群体药代动力学研究显示，硫酸多黏菌素B的平均清除率为0.027 6 L/（h·kg），清除率的个体间差异很小且与患者的《急性生理功能和慢性健康状况评分系统Ⅱ》（Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ, APACHEⅡ）评分和年龄均无关，血中游离多黏菌素B的比例为42%，仅4.04%的多黏菌素B经尿排泄，说明该药并非主要经肾途径排泄[19]。

多黏菌素E甲磺酸钠可经静脉或肌肉内注射或吸入给药。37 ℃下4 h内，人血浆中31.2%的多黏菌素E甲磺酸钠会水解为磺甲基化衍生物和多黏菌素E。60%的多黏菌素E甲磺酸钠经肾小球滤过排泄。因此，多黏菌素E甲磺酸钠在肾功能不全患者中的半衰期延长。对健康志愿者肌肉内注射多黏菌素E甲磺酸钠后，药物的血浆半衰期为2.75 ～ 3 h。经静脉给予多黏菌素E甲磺酸钠后约10 min达血药峰浓度，t1/2为1.5 h。多黏菌素E的血浆蛋白结合率约为50%。在Plachouras等[20]进行的一项有关多黏菌素E甲磺酸钠的群体药代动力学研究中，18例多耐药革兰阴性菌感染患者每8 h接受1次经静脉滴注多黏菌素E甲磺酸钠300万IU（240 mg）治疗，同时对他们分别在第1和第4次给药前后的多个时间点取样分析，结果发现能以一室模型描述多黏菌素E甲磺酸钠的药代动力学参数，其t1/2为14.4 h。研究还发现，每次用时30 min滴注多黏菌素E甲磺酸钠300万IU，第1次给药后患者血浆中的多黏菌素E的血药峰浓度为0.6 mg/L，需给药6次后方可达到2.3 mg/L的稳态血药峰浓度。因此，研究者建议，应考虑对重症患者使用负荷剂量，即初次用时2 h滴注多黏菌素E甲磺酸钠900万IU，然后再每隔12 h给药450万IU，以快速达到稳态血药峰浓度。

5　用法与用量

鉴于多黏菌素类抗生素至今仍缺乏系统的药代动力学和药效学资料，临床上在使用其治疗严重的多耐药革兰阴性菌感染时必须根据患者疾病的严重程度、肾功能状况等合理调整给药剂量。其中，现对硫酸多黏菌素B的推荐剂量如下：对肾功能正常的成人及＞2岁的儿童患者，经静脉缓慢滴注给药时，剂量为1.5 ～ 2.5 mg（1.5万～ 2.5万IU）/（kg·d）、分2次给予；肌肉内注射给药时，剂量为2.5万～ 3万IU/（kg·d）、分4 ～ 6次给予。对肾功能正常的婴儿致命性感染患者，硫酸多黏菌素B的给药剂量不应＞4 mg（4万IU）/（kg·d）[21]。对肾功能正常的患者经静脉或肌肉内给予多黏菌素E甲磺酸钠的推荐剂量是：如患者体重≤60 kg，剂量为4 ～6 mg/（kg·d）、分3次给予；如患者体重＞60 kg，剂量为240 ～ 480 mg/d（英国）或＜720 mg/d（美国）、分3次给予。对肾功能不全患者，应根据其内生肌酐清除率（creatinine clearance, CCr）来调整多黏菌素类抗生素的给药剂量[21]。例如，对肾功能不全患者经静脉给予硫酸多黏菌素B时，如患者CCr为20 ～ 50 ml/min，剂量减少0% ～ 25%；如患者CCr为5 ～ 19 ml/min，剂量减少50%；如患者CCr＜5 ml/min，剂量减少85%[21]。不过，也有研究者推荐应根据患者的体重来决定硫酸多黏菌素B的给药剂量[19]。多黏菌素类抗生素的疗程应根据感染类型而定，其中对肺炎和菌血症，推荐疗程为14 d。治疗过程中应注意药物的不良反应、尤其是肾和神经毒性，同时每2 d监测1次患者的CCr。

6　临床应用现状

多黏菌素类抗生素可单用或再联合其他抗菌药物用于革兰阴性菌、尤其是多耐药革兰阴性杆菌，包括肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌引起的各种感染，如导管相关肺炎、泌尿道感染、脑膜炎、菌血症、肺炎、腹膜炎、骨髓炎和心内膜炎等的治疗。多黏菌素类抗生素口服可用作肠道术前准备或预防白血病、粒细胞缺乏患者的细菌感染；局部使用可治疗创面、五官的革兰阴性杆菌所致感染。利用多黏菌素类抗生素的抗内毒素活性，还可将其固定在某些载体上以用于清除败血症患者血液中的内毒素。但多黏菌素类抗生素不宜与其他有肾毒性的药物合用，也不宜与肌肉松弛剂或麻醉药合用；对肾功能不全患者、老人和新生儿不宜注射给药，必须使用时应严格按肾功能不全程度降低剂量[22]。需指出的是，与多黏菌素E甲磺酸钠[23]相比，经静脉注射使用硫酸多黏菌素B的临床经验较少，这可能与以往文献称多黏菌素B毒性稍高有关。多黏菌素E的甲磺酸盐比其硫酸盐更安全些。

为了解目前世界范围内多黏菌素类抗生素的临床使用情况，Wertheim等[24]开展了一项调查研究，经发送含24个问题的调查问卷，结果共收到来自56个国家的284位专家的回复。统计后发现，20%的国家无多黏菌素E制剂供应，20.4%的专家反映在过去1年中需要用药时无法获得多黏菌素E制剂。各种多黏菌素类抗生素在患者中的使用率排序依次是多黏菌素E甲磺酸钠（48.6%）、硫酸多黏菌素E（14.1%）、此两制剂都用（1.4%）和硫酸多黏菌素B（1.4%），不详的占34.5%；经静脉和雾化给药的比例分别为84.2%和44.4%（对很多患者同时使用这两种途径给药），口服用作肠道术前准备的占12.7%。治疗对象多为多耐药革兰阴性菌引起的呼吸机相关肺炎、败血症和导管相关感染患者；使用负荷剂量的比例仅有21.2%。调查还显示，尽管多黏菌素E制剂的使用比例很高，但普遍存在剂量不足的情况。总体看，作为治疗多耐药革兰阴性菌所致感染的最后选择，目前多黏菌素类抗生素的临床应用仍存在很多问题，亟需制定相关国际指南，以规范其之使用。

7　不良反应

多黏菌素类抗生素的不良反应主要为剂量依赖性的肾和神经毒性，此外还有局部刺激、过敏反应和肝毒性等，但多数在停药后是可逆的[7]。

多黏菌素类抗生素的肾毒性可能与其结构中的D-氨基酸和脂肪酸组分有关。多黏菌素类抗生素可增加细胞膜的渗透性，使阳、阴离子及水易于渗入细胞，导致细胞膨胀和溶解。多黏菌素类抗生素的肾毒性表现为血肌酐和尿素氮水平升高、肌酐清除率下降，同时可出现蛋白尿、血尿和管型尿或尿少，进而引起肾功能损害、甚至发生急性肾小管坏死。相同剂量下，硫酸多黏菌素B的肾毒性较多黏菌素E甲磺酸钠稍明显。但由于多黏菌素E甲磺酸钠的临床用药剂量较大，故其引起肾毒性的几率与硫酸多黏菌素B相近。

多黏菌素类抗生素与脂质含量较高的神经元相互作用可致发生严重的神经毒性，神经毒性的发生率与其在血浆中的游离药物浓度直接相关。多黏菌素类抗生素可竞争性地阻滞乙酰胆碱与其受体位点的结合，阻断突触间隙释放乙酰胆碱，进而产生神经肌肉阻滞作用。多黏菌素类抗生素的神经毒性较肾毒性少见且程度也较轻，常见症状是头晕、感觉异常、意识混乱和精神失常，严重的可表现为神经肌肉阻滞，出现肌无力、面部和肢体麻木、呼吸肌麻痹导致的呼吸衰竭和呼吸暂停。不过，在过去的几十年里，很少见有多黏菌素类抗生素导致神经毒性的报告[25]。

多黏菌素类抗生素的其他不良反应主要是过敏反应，如瘙庠、接触性皮炎和药物热等，另外还有耳毒性、肝毒性及轻度的胃肠道反应。局部给药有刺激症状，吸入给药可引起咳嗽、支气管收缩和胸闷。

8　耐药问题

在上市后的前50年里，多黏菌素类抗生素的临床应用较少，多耐药菌株对其耐药并不多见。但近10年来，随着使用增加，已发现不动杆菌对多黏菌素类抗生素也存在耐药性。多黏菌素类抗生素间存在交叉耐药性。己知的耐多黏菌素类抗生素机制主要有以下3种：①外膜脂多糖修饰；②存在降解药物的蛋白；③广谱外排泵系统的活化。还有研究者认为，鲍曼不动杆菌对多黏菌素E制剂耐药与细菌异质性有关。幸运的是，肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌对多黏菌素类抗生素的耐药率并不高。2013年中国细菌耐药性监测网的数据显示，中国检出的上述3种细菌对硫酸多黏菌素B的敏感率均＞99%[26]。但因针对革兰阴性菌的药物较少，故对耐多黏菌素类抗生素现象仍须警惕，临床用药时亦应慎重。Falci等[27]的研究发现，虽然近几年来硫酸多黏菌素B的使用同样大幅增加，但对硫酸多黏菌素B天然耐药的革兰阴性菌出现的几率却未提高。不过，2011年的一项研究显示，随着多黏菌素E制剂的使用增加，导致耐多黏菌素E制剂的肺炎克雷伯菌定植或感染的个体数增加，而对多黏菌素E制剂天然耐药的革兰阴性菌的比例也有所提高[28]。

9　结语

随着细菌耐药性加重，对多耐药或泛耐药菌株引起的感染有效的药物越来越少。多黏菌素类抗生素因对多耐药革兰阴性杆菌具有强力的抗菌活性，已再次引起国内、外医师的关注并被越来越多地用于治疗多耐药革兰阴性菌所致严重感染患者，临床地位趋于提高。但由于目前缺乏多黏菌素类抗生素药代动力学、药效学和毒理学的系统研究资料，所以现临床上在治疗多耐药革兰阴性菌感染患者时不主张首选多黏菌素类抗生素，除非是对碳青霉烯类或其他抗菌药物耐药的鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌等多耐药或泛耐药革兰阴性杆菌所致严重感染方可选用此类抗生素治疗。考虑到近期缺乏对多耐药或泛耐药菌株有效的抗菌新药，使用多黏菌素类抗生素可在一定程度上缓解当前的临床需求。未来应设计并进行更多的有关多黏菌素类抗生素疗效和安全性评价的前瞻性研究，并进一步明确其最佳给药剂量、间隔和疗程以及耐药菌的耐药机制，以更好地发挥此类抗生素的临床效用。

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Polymyxins

MENG Xianmin1*, DONG Ping1, ZHANG Yongxin2**
(1. Department of Pharmacy, Shanghai Public Health Clinical Center, Shanghai 201508, China; 2. Department of Infectious Diseases, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)

With antibacterial agents being used in clinical practice widely, the countless lives of patients were saved. However, effective drugs for the resistant strains are very limited because the variance and drug-resistance of bacteria have been becoming more and more serious, especially the emergence and increase of multiple drug-resistant and pan-drug resistant strains. Polymyxins, due to its good antibacterial effect, is regarded as a last choice for the treatment of the bacterial infection caused by multiple drug-resistant Gram-negative bacteria, such as Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii. In recent years, the frequency of the use of polymyxins has been gradually increased at home and abroad. In order to help the medical staff to further understand and better use polymyxins, its mechanism of action, pharmacokinetic properties, usage and dosage, clinical application, adverse reaction and resistant mechanism are reviewed in this paper.

polymyxins; antibacterial agents; multiple drug-resistant Gram-negative bacteria

R978.16

A

1006-1533(2015)23-0003-05

孟现民，主管药师。研究方向：临床药学。E-mail: scmxm@126.com

**通讯作者：张永信，教授。研究方向：抗菌药物的临床应用。E-mail: zhangyongxin1943@126.com

（2014-12-31）