基于Stat3通路复方蜥蜴散不同微粒组合剂干预胃癌前病变大鼠的实验研究*

李卫强，朱西杰，蔡根深

(1.宁夏医科大学，银川 750004;2.宁夏医科大学附属回医中医医院，宁夏吴忠 751100)

基于Stat3通路复方蜥蜴散不同微粒组合剂干预胃癌前病变大鼠的实验研究*

李卫强1，2，朱西杰1，2，蔡根深1

(1.宁夏医科大学，银川 750004;2.宁夏医科大学附属回医中医医院，宁夏吴忠 751100)

目的:研究复方蜥蜴散不同微粒组合剂对胃癌前病变(PLCC)Stat3通路蛋白表达的影响，从分子生物学水平揭示其干预PLCC的机制及其效果。方法:将120只SPF级SD雄性大鼠按随机数字表法分为空白对照组、复方蜥蜴散80目治疗组、100目治疗组、80目100目等量混合治疗组、胃癌前病变模型对照组、维酶素治疗组，除空白对照组外，均以0.017 mol/L的MNNG溶液，按0.5 ml/100 g体质量对大鼠灌胃，每日1次，连续24周，辅助采取2 d饱食、1 d饥饿的饥饱失常法，配合情绪刺激等制作PLCC大鼠模型。造模成功后，A组大鼠仍然充足供食及清洁蒸馏水，B组、C组、D组大鼠分别给予复方蜥蜴散80目、100目、80目100目等量混合糊剂混悬液10 ml/kg·d灌胃，每日1次;E组大鼠给予0.9%氯化钠溶液10 ml/kg·d灌胃，每日1次;F组大鼠给予0.1 g/ml维酶素混悬液10 ml/kg·d(1.0 g/kg·d)灌胃，每日1次，连续治疗12周。观察复方蜥蜴散对PLGC模型大鼠胃黏膜细胞Stat3、Bcl-2等抗凋亡蛋白的调控作用，探讨该方对PLGC的干预机制。结果:通过Image-Pro Plus 6.0图像分析系统对免疫组化图像的光密度进行测算，结果表明治疗前各组与空白对照组比较，Stat3、Bcl-2阳性表达差异有统计学意义，各组间比较差异有统计学意义。治疗后各治疗组与模型组比较，Stat3、Bcl-2阳性表达差异有统计学意义，其中复方蜥蜴散各治疗组与维酶素治疗组比较差异有统计学意义，尤其以复方蜥蜴散80目100目等量混合治疗组比较差异有统计学意义。而复方蜥蜴散各治疗组间比较，80目治疗组与100目治疗组比较差异无统计学意义，而与80目100目等量混合组比较差异有统计学意义。结论:复方蜥蜴散不同微粒组合剂对PLCC模型大鼠胃黏膜的增生肠化具有修复逆转作用，且能降低Stat3、Bcl-2阳性表达，调控细胞增殖和凋亡，Bcl-2蛋白的表达提高胃黏膜Bax蛋白表达，这可能是复方蜥蜴散不同微粒组合剂干预PLCC的分子生物学机制。

Stat3通路;复方蜥蜴散不同微粒组合剂;胃癌前病变;实验研究

萎缩性胃炎(chronic artrophic gastritis，CAG)伴中度以上肠化生(IM)或异型增生(ATP)被称为胃癌前病变(PLGC)。Correa提出肠型胃癌的发生模式为正常胃黏膜→浅表性胃炎→慢性萎缩性胃炎→肠上皮化生→不典型增生→胃癌。胃黏膜上皮细胞异型增生(dysplasia，Dys)是胃癌形成过程中的一个重要发展阶段，异型增生癌变率为 4.0% ～19.0%［1-2］。因此，逆转胃癌前病变、减少胃癌的发生是目前研究的热点。经过多年研究我们发现，胃癌前病变证候类型以虚实关联证为主，阴液不足、黏膜失养、HP等湿热疫毒侵袭、气血运行不畅、毒瘀交阻为主要病理，并结合多年宁夏密点麻蜥对胃黏膜修复的基础及临床研究，以益气养阴、化瘀解毒为法，组成复方蜥蜴散不同微粒组合剂(宁夏密点麻蜥、黄芪、乌梅、白芍、丹参、半枝莲)治疗胃癌前病变取得了较好的临床疗效。由于胃癌发生的分子生物学机制十分复杂，目前尚未完全清楚。因此，胃癌的二级预防，即逆转PLGC就显得尤为重要。本研究旨在复制胃癌前病变SD大鼠模型，并应用免疫组化法观察复方蜥蜴散对PLGC模型大鼠胃黏膜细胞Stat3、Bcl-2等抗凋亡蛋白的调控作用，探讨该方对PLGC的干预机制。

1 实验材料

1.1 实验动物

SPF级SD雄性大鼠120只，4～6周龄，体质量150～180 g，由宁夏医科大学实验动物中心提供(动物合格证编号SCXK(宁)2011-0001)。SPF大小鼠生长繁殖饲料，由北京科澳协力饲料有限公司提供(产品批号12083123)。

1.2 实验药物

MNNG 5 g/瓶，东京化成工业株式会社(产品批号A45400A);维酶素0.2 g×100片/瓶，新乡恒久远药业有限公司(产品批号20120208);复方蜥蜴散不同微粒组合剂，由宁夏密点麻蜥、黄芪、乌梅、白芍、丹参、半枝莲等组成，过80目筛和100目筛的2种微粒组合而成，由宁夏医科大学附属回医中医医院制剂室提供;0.9%氯化钠溶液250 ml/瓶，吉林省都邦药业股份有限公司(批号1208260408)。

1.3 实验试剂及主要仪器

1.3.1 实验试剂 兔抗大鼠多克隆Stat3抗体(批号B4501);兔抗大鼠多克隆Bcl-2抗体(批号B7001)，美国Immunoway生物技术公司;PV-6001通用型二步法免疫组化检测试剂盒(批号K133319E)，北京中杉金桥生物技术有限公司;ZLI-9018浓缩型DAB显色试剂盒(批号K135222E)，北京中杉金桥生物技术有限公司;柠檬酸盐缓冲液ZLI-9064 1000 ml/袋Citrate(0.01M PH 6.0)，北京中杉金桥生物技术有限公司;PBS磷酸盐缓冲液ZLI-9062 2000 ml/袋 Citrate(0.01M PH 7.2-7.4)，北京中杉金桥生物技术有限公司。

1.3.2 主要仪器 石蜡切片机LEICA 2135，上海莱卡公司;超低温冰箱BCD-201/HC，广东科龙电器公司;隔水式恒温培养箱GNP-9080型，上海精宏实验设备有限公司;超净工作台YJ-1450型，苏州净化设备公司;PH计，TOLEDO，USA;高压蒸汽消毒锅，广东Galanz公司;Galanz机械不锈钢烧烤微波炉WD7505，珠海飞龙电器有限公司;微量移液器，EPPendorf，Germany;数显恒温水浴箱，北京长源实验设备厂;电热恒温培养箱DNP-9162，上海跃进医用光学仪器厂;漂烘片机YABO 200，常州市雅博电子设备有限公司;孵育盒(湿盒)，福州迈新生物技术开发有限公司;病理组织包埋冷冻台BMJ-Ⅲ型，常州中威电子仪器厂;图像采集系统显微镜BH2-RFCA，日本OLYMPUS公司。

2 实验方法

2.1 动物分组

120只SPF级SD雄性大鼠，按随机数字表法分为6组，即空白对照组、复方蜥蜴散80目治疗组、100目治疗组、80目100目等量混合治疗组、胃癌前病变模型对照组、维酶素治疗组，编为A-F组，每组20只，相同条件下分笼饲养，喂饲SPF大小鼠生长繁殖饲料，自由饮水，室温(20±2)℃，湿度55%～60%。

2.2 药物配制

MNNG溶液按0.017 mol/L浓度配制，4℃冰箱保存备用。维酶素混悬液将维酶素片研末，用生理盐水配成0.1 g/ml的混悬液，4℃冰箱保存备用。复方蜥蜴散不同微粒组合剂混悬液用复方蜥蜴散80目筛、100目筛、80目筛100目筛1∶1混合物经过粉碎、高温灭菌、蒸2.5 h，晾干后用双蒸水分别配成配成0.14 g/ml糊剂混悬液装瓶，4℃冰箱保存备用。

3 造模方法及治疗措施

3.1 造模方法

参考大量文献［3-7］造模。除空白对照组外，每天以0.017 mol/L的MNNG溶液，按0.5 ml/100 g体质量对大鼠灌胃，每日1次，连续24周，辅助采取2 d饱食、1 d饥饿的饥饱失常法，饱食日自由饮食，饥饿日禁食不禁水，配合情绪刺激等，A组大鼠充足供应标准颗粒饲料及清洁蒸馏水。

3.2 治疗措施

造模24周后，B-F组随机选取1只大鼠处死，取胃黏膜做病检，证明符合胃癌前病变的病理诊断。造模成功后，A组大鼠仍然充足供食及清洁蒸馏水，B-F组大鼠则停止造模，B组、C组、D组大鼠分别给予复方蜥蜴散80目、100目、80目100目等量混合糊剂混悬液10 ml/kg·d灌胃，每日1次;E组大鼠给予0.9%氯化钠溶液10 ml/kg·d灌胃，每日1次;F组大鼠给予0.1 g/ml维酶素混悬液10 ml/kg·d (1.0 g/kg·d)灌胃，每日1次，连续治疗12周。

4 标本采集与处理

实验进行至预定阶段(给药4周、8周、12周后各治疗组各处死3只大鼠)，大鼠禁食水24 h后，用10%水合氯醛溶液腹腔内注射麻醉大鼠。剖腹，距贲门和幽门1.5 cm离断取出全胃。沿胃大弯侧剖开，冰生理盐水冲洗后滤纸吸干铺开。胃黏膜标本固定于10%的中性福尔马林溶液中，胃体部取2 cm ×5 mm纵切条状组织，固定24 h后梯度脱水，石蜡包埋备用。常规HE染色做病理组织学检验，邻近切片做免疫组化染色。

5 Stat3、Bcl-2免疫组化染色

将实验用切片置于60℃恒温电烤箱中过夜(12～16 h)。切片脱蜡:将切片置于二甲苯溶液中透明15 min×2次。水化:切片转移至100%酒精中浸泡1 min×2次，然后依次在95%、80%和75%酒精中各浸泡30 s。用PBS(pH7.4)冲洗3 min×3次，高压法抗原热修复:枸橼酸抗原修复液加热沸腾后加入切片浸没，加压待持续喷气之后定时2 min远离热源，自来水冲洗至室温。消除内源性过氧化物酶的影响:每张切片加入1滴(50 μL)3%H202，室温或37℃孵育10 min，以消除内源性过氧化物酶的活性。PBS冲洗3 min×3次。甩去PBS液，每张切片加1滴(50 μL)正常山羊非免疫性血清封闭，室温或37℃孵育15 min。加“一抗”:甩去血清，每张切片加1滴(50 μL)新鲜配制的一抗，置于湿盒内放入4℃冰箱孵育过夜。将湿盒从4℃冰箱中取出，放入37℃电热恒温箱中复温45 min。PBS冲洗3 min ×3次。加二抗:甩去PBS液，每张切片加1滴(50 μL)二抗工作液，室温或37℃孵育30 min。PBS冲洗3 min×3次。显色:甩去PBS液，每张切片加2滴(100 μL)新鲜配制的DAB染色液，2～10 min后显微镜下观察，有阳性显色即用自来水冲洗中止显色，自来水冲洗3次。复染:切片置苏木素常规反应1 min，自来水冲洗3次。切片置盐酸酒精分化数秒后自来水冲洗。脱水:切片依次置于80%、95%酒精中浸泡30 min×1次，最后100%酒精中浸泡4 min×2次，取出晾干;切片二甲苯透明5 min×2次后晾干，中性树胶封片。

用已知的阳性切片做阳性对照，阳性对照片由试剂公司提供，用PBS液代替一抗作为阴性对照。结果由2名病理医师判定。判定标准:无着色的为阴性(－)，较背景着色略深的为弱阳性(+)，明显加深的则为强阳性(＞++)。Stat3抗体使用浓度1∶150，Bcl-2抗体使用浓度1∶150。

6 统计分析

6.1 图像采集分析方法

采用数码显微镜捕捉免疫组化图片(jpg格式):采用Image－Pro Plus 6.0图像分析系统，每张切片随机选取5个高倍视野测定阳性区域图像的平均光密度(AOD)。图像分割与自动计算:选定分割范围后，点击“分割”按钮选择手动分割。根据IHC阳性染色区域的不同，通过RGB颜色直方图来调节分割的范围及阈值。点击“自动计算”，对已分割好的图像自动测定阳性区域的光学密度值。

6.2 统计学方法

应用 SPSS 18.0统计软件进行分析，所有计量资料呈正态分布，数据以均数±标准差(±s)表示，数据运用完全随机设计资料的方差分析(One-Way ANOVA)进行分析统计，组间比较经方差其同性检验后采用成组t检验;多组间比较当各组方差齐时用LSD法进行均数间的两两比较，当各组方差不齐时用Dunnett法进行均数间的两两比较，P＜0.05为差异有统计学意义。

7 结果

7.1 胃黏膜病理组织学结果

图1显示，空白对照组大鼠胃黏膜上皮完整，腺体排列密集，大小形状较一致，胞浆透明或呈小空泡状，腺上皮和腺管分界清楚，黏膜肌层较薄，可见少量散在淋巴细胞。

图2显示，造模后，治疗前胃黏膜明显变薄，腺体明显减少，肠化生的杯状细胞明显增多;腺管密集，大小形状、排列甚不规则、紊乱，甚至背靠背出现共壁现象;核增大变椭圆，染色质增多，核浆比值增大。

图3显示，复方蜥蜴散80目治疗组胃黏膜完整清晰，呈慢性炎症，固有层可见淋巴细胞及浆细胞浸润，黏膜下肌层增厚，可见血管增生。

图4显示，复方蜥蜴散100目治疗组:胃黏膜完整，腺体排列较整齐，黏膜浅层有少量炎性细胞浸润。

图5显示，复方蜥蜴散80目100目等量混合治疗组胃黏膜结构较清晰，胃黏膜上皮排列规整，细胞大小形态也较一致，腺上皮和腺管分界清楚，胃体部无明显的炎细胞浸润。

图6显示，胃癌前病变模型治疗组胃黏膜组织明显变薄，腺体减少，黏膜腺体萎缩，腺腔增大，固有层有淋巴细胞浸润，黏膜肌层增厚，纤维增生明显;基底部腺体上皮增生，核深染，部分腺体结构不规则，有的出现共壁现象。

图7显示，维酶素治疗组胃黏膜可见部分黏膜上皮有轻、中度肠化或轻、中度不典型增生。部分腺体结构较紊乱，大小形状欠规则、密集、分支状;核增大、深染、排列较乱、参差不齐，可见核分裂象。

7.1 胃黏膜病理组织学结果

图1 空白对照组(400×)

图2 造模后与治疗前(400×)

图3 80目治疗组 (400×)

图4 100目治疗组(400×)

图5 80目100目等量混合治疗组 (400×)

图6 模型对照组(400×)

图7 维酶素治疗组(400×)

7.2 Stat3、Bcl-2免疫组化染色结果

图8显示，Stat3蛋白阳性表达主要在细胞浆中，部分可见于细胞核，阳性部位着棕黄色颗粒，颜色浓淡不一，不均匀性地分布于细胞浆部位。Bcl-2主要定位在核膜的胞质面、内质网和线粒体的外膜上，呈淡黄色或棕黄色细颗粒状。空白对照组黏膜细胞可见少量棕黄色染色(以Stat3为例)。在治疗前，各造模组均呈阳性或强阳性表达，黏膜细胞可见大量棕黄色染色，着色均匀清晰。复方蜥蜴散80目治疗组、100目治疗组、80目100目等量混合治疗组阳性表达明显减少且接近正常，黏膜细胞可见少量散在棕黄色细颗粒状染色;胃癌前病变模型对照组与治疗前相当，仍然可见黏膜细胞大量棕黄色染色;维酶素治疗组可见弱阳性表达，黏膜细胞呈棕黄色染色;阴性对照则无阳性着色。

7.3 Stat3、Bcl-2免疫组化染色统计结果

表1、2显示，通过Image-Pro Plus 6.0图像分析系统对免疫组化图像的光密度进行测算，结果表明治疗前各组与空白对照组比较，Stat3、Bcl-2阳性表达差异有统计学意义(P＜0.01)，各组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后，各治疗组与模型组比较，Stat3、Bcl-2阳性表达差异有统计学意义(P＜0.01)，其中复方蜥蜴散各治疗组与维酶素治疗组比较差异有统计学意义(P＜0.05)，说明复方蜥蜴散对胃癌前病变的治疗作用优于维酶素，尤其以复方蜥蜴散80目100目等量混合治疗组比较差异有统计学意义(P＜0.01)，说明复方蜥蜴散80目100目等量混合治疗组降低Stat3、Bcl-2阳性表达，治疗并修复胃癌前病变黏膜的作用最强。而复方蜥蜴散各治疗组组间比较，80目治疗组与100目治疗组比较差异无统计学意义(P＞0.05)，而与80目100目等量混合组比较差异有统计学意义(P＜0.05)，说明复方蜥蜴散80目100目等量混合对胃癌前病变治疗效果优于单纯用80目或者100目。

表1 治疗后各组大鼠胃黏膜Stat3表达(±s)

表1 治疗后各组大鼠胃黏膜Stat3表达(±s)

组别鼠数 AOD值空 白 对 照 组 (A)8 0.210905±0.011409复 方 蜥 蜴 散 8 0目 治 疗 组 (B) 8 0.235476±0.013161＊▲复 方 蜥 蜴 散 1 0 0目 治 疗 组 (C) 8 0.235520±0.009821＊▲复方蜥蜴散80目100目等量混合治疗组(D) 8 0.215870±0.009015▼▲＊胃 癌 前 病 变 模 型 治 疗 组 (E) 8 0.304699±0.024705*维 酶 素 治 疗 组 (F) 8 0.255190±0.017730＊▲

表2 治疗后各组大鼠胃黏膜Bcl-2表达(±s)

表2 治疗后各组大鼠胃黏膜Bcl-2表达(±s)

注:各治疗组与A组比较:*P＜0.01，▼P＞0.05;与B或C组比较:▲P＜0.05，*P＜0.01;与F组比较:▲P＜0.05，*P＜0.01

组别鼠数 AOD值空 白 对 照 组 (A)8 0.239695±0.027230复 方 蜥 蜴 散 8 0目 治 疗 组 (B) 8 0.262580±0.019138＊▲复 方 蜥 蜴 散 1 0 0目 治 疗 组 (C) 8 0.262672±0.013638＊▲复方蜥蜴散80目100目等量混合治疗组(D) 8 0.240452±0.006501▼▲＊胃 癌 前 病 变 模 型 治 疗 组 (E) 8 0.361186±0.012544*维 酶 素 治 疗 组 (F) 8 0.284292±0.022041＊▲

4 讨论

胃癌前病变(PLGC)属于中医学“胃痛”、“胃痞”等范畴，反复发作的胃脘部疼痛、胀满不适常给患者带来较大痛苦，但其癌变趋势却更引起患者心理焦虑。我们研究发现，宁夏为胃癌的高发区，尤以回族群众显著，可能与气候较为寒冷、过食烧烤及辛辣刺激性食物有关。因此，PLCC的防治对于阻断胃癌病势发展尤为重要。我们研究发现，本病虽病位在胃，但与脾关系最为密切。患者常因饮食、情绪及湿热毒邪HP感染等因素引起脾胃虚弱、毒热内稽、气血生化不足、运行乏力、阴血亏虚、胃黏膜失养、黏膜下微循环障碍，久则血络瘀滞而见黏膜肠化、增生，形成胃癌前病变，故毒瘀交阻是胃癌前病变的主要病机，据此创立复方蜥蜴散不同微粒组合剂。

信号传导和转录活化因子(Stats)是一种存在于胞浆内的蛋白家族，在激活后能够转入细胞核内与DNA结合，具有信号传导和转录调控双重功能。在Stat家族成员中，Stat3在人类癌症中最常见［8］，广泛存在于正常细胞和组织中，参与细胞生长、分化、增生、恶性变以及凋亡等机制;介导细胞免疫反应和维持线粒体正常功能，其过度激活可诱发肿瘤。Stat3在肿瘤的发生发展过程中起到的作用是枢纽式的，通常是通过Stat3靶基因的表达，影响肿瘤细胞的存活、生长、血管发生、转移以及免疫逃避。激活的Stat3可以保护肿瘤细胞免于凋亡，促进细胞增殖，而实现这些功能需要通过调节其下游的抗凋亡和增殖相关蛋白，如Bcl-xL、Mcl-1、Bcl-2、Fas、Cyclin D1、Survivin和 c-Myc［8-13］。激活的Stat3诱导核因子κB P100至P53，抑制肿瘤细胞凋亡［14］，而细胞的增殖和凋亡类似于中医的阴阳。正如《金匮要略》中所言:“厥阳独行”是疾病发生的主要病机，即阴阳失衡则杂病而生。因此，调整阴阳也是中医治疗疾病的主要方法，具体可以体现在调控细胞的增殖和凋亡方面。

B细胞淋巴瘤/白血病-2(Bcl-2)基因是最早发现的细胞凋亡抑制基因，是迄今研究最深入、最广泛的凋亡调控基因之一。现已证明，Bcl-2是最重要的抑制肿瘤细胞凋亡的基因，其表达产物Bcl-2蛋白具有抗凋亡的作用。

本实验研表明，在各组中尤以复方蜥蜴散不同微粒组合剂组效果明显，可以有效降低PLCC模型大鼠胃黏膜高表达的Stat3、Bcl-2蛋白水平，促进萎缩、增生肠化的胃黏膜修复，具有较好的干预胃癌前病变进程和预防癌变的作用。

此外，PLCC是一个慢性的发病及治疗过程，疗程多在3个月以上。我们研究还发现，中药汤剂长期使用往往会由于肠道的适应性而致疗效下降。正如《临证指南医案》曰:“慢性疾患，以汤剂荡涤，速而不达，乃胃气不受药之故”，“积滞宜温下者，以散剂徐攻，免伤胃气”，“丸剂、膏剂缓图，以保胃气”。另外临床及实验研究也表明，药物颗粒的大小与疗效有关。我们观察了不同大小颗粒药物的作用，发现过80和100目筛的颗粒混合比单用过80、100目筛颗粒或其他颗粒混合疗效更好，因机体对不同颗粒大小的药物分解吸收时间不同，因而呈现出一定的缓释效应，延长了药物的作用时间，提高了疗效。该方中宁夏密点麻蜥解毒散结、活血通络;半枝莲清热解毒、利湿杀“虫”;乌梅、白芍养阴柔肝止痛、健胃生酸助运化;丹参养血活血、化瘀通络;黄芪益气养血，气足则血生。诸药合用，发挥制酸、敛疮、生肌、止痛之效，则气阴生化有源、黏膜得养、毒瘀得散、肠化增生得消，促进黏膜修复值得深入研究。

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R573.3+2

B

1006-3250(2015)06-0656-04

2015-03-20

国家自然科学基金资助项目(81160482);宁夏自然科学基金资助项目(NZ11102);宁夏高等学校科研项目(NGY2013067)

李卫强，副教授，副主任医师，医学硕士，从事中医药治疗脾胃病的临床与实验研究。