芪参软肝胶囊联合恩替卡韦对活动性乙型病毒性肝炎肝硬化肝纤维化指标及肝功能的影响

李 静 刘艳丽 李同进

(河北省沧州市传染病医院肝病二科，河北 沧州 061001)

肝硬化是多种原因引起的慢性、进行性、弥漫性肝病，临床表现为恶心、呕吐、腹胀、肝脾大、蜘蛛痣、面色黧黑、腹水及出血倾向等，患者病情危重，病程漫长，自我感觉生活压力大，存在着焦虑、紧张、孤独和无耐等情感障碍，生存质量低下。据统计我国约有2 000万慢性乙型病毒性肝炎患者，每年约9%以上可进展为肝硬化［1］。2012－04—2014－01，我们应用芪参软肝胶囊联合恩替卡韦治疗活动性乙型病毒性肝炎肝硬化45例，并与西医常规治疗45例对照，观察对肝纤维化指标及肝功能的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 参照中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会制订的“病毒性肝炎防治方案”［2］确诊。①既往有慢性乙型肝炎病史。②B超提示肝回声明显增强，呈粗大不均光点;或门静脉直径≥1.4 cm;或脾脏增大，脾静脉直径≥0.9 cm;或CT显示肝外缘结节状隆起，肝裂扩大，尾叶/右叶比例＞0.05，脾脏增大。③肝功能异常［丙氨酸氨基转移酶(ALT)及天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高，血清白蛋白含量下降，白蛋白/球蛋白比值(A/G)倒置，血清胆红素升高等］。④肝纤维化四项指标:血清透明质酸(HA)、Ⅳ型胶原(Ⅳ－C)、Ⅲ型前胶原肽(PⅢP)层黏连蛋白(LN)至少2项或2项以上异常者。

1.1.2 排除标准 年龄＞70岁者;合并其他系统如肾衰竭、甲状腺功能亢进、心功能衰竭等严重疾病者;合并其他类型肝炎或慢性传染病;依从性差，不能坚持服药及不适合服用本方剂的其他情况者。

1.2 一般资料 全部90例均为我院肝病二科住院患者，随机分为2组。治疗组45例，男24例，女21例;年龄33～65岁，平均(46.1±12.1)岁;病程6个月～10年，平均(5.7±2.1)年;Child－Pugh分级［2］:A级22例，B级13例，C级10例。对照组45例，男25例，女20例;年龄32～64岁，平均(46.3±12.1)岁;病程7个月～10年，平均(5.9±2.2)年;Child－Pugh分级:A级21例，B级14例，C级10例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 在保肝、降酶、退黄等支持及对症治疗基础上加用恩替卡韦片(博路定，中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20052237)0.5 mg，每日1次口服。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加用芪参软肝胶囊(药物组成:黄芪、西洋参、丹参、三七、鳖甲、柴胡、栀子、连翘、大黄、五味子、鸡内金、甘草。河北省沧州市传染病医院委托河北世济唐威药业有限公司配制，冀药制字Z20090069)1.6 g，每日3次口服。

1.3.3 疗程 2组均3个月为1个疗程，3个疗程后统计疗效。

1.4 观察指标

1.4.1 肝纤维化指标检测 所有血标本均于空腹采集，离心后取血清置－30℃保存待测。血清透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原(PC－Ⅲ)、层粘连蛋白(LN)、Ⅳ型胶原(Ⅳ－C)用放射免疫法测定。

1.4.2 肝功能检测 采用全自动生化分析仪检测肝功能［ALT、AST、总胆红素(TBiL)及白蛋白(Alb)］。

1.5 疗效标准 显效:症状消失，一般情况良好;脾脏大回缩变软，肝脾无叩痛及压痛;肝功能［ALT、胆红素、白蛋白/球蛋白比值(A/G)或蛋白电泳］、肝纤维化四项、乙型肝炎病毒核糖核酸(HBV－DNA)恢复正常。好转:主要症状消失或明显好转;脾大稳定不变，肝脾无明显叩痛及压痛;肝功能、肝纤维化四项、HBV－DNA等各项指标下降幅度在50%以上而未完全正常。无效:未达好转标准或恶化者［3］。

1.6 统计学方法 应用SPSS 12.0统计软件进行统计学分析，计量资料用均数±标准差(±s)表示，采用t检验;计数资料率的比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 2组疗效比较 见表1。

表1 2组疗效比较 例(%)

由表1可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.2 2组治疗前后 HA、LN、Ⅳ－C及PC－Ⅲ比较 见表2。

表2 2组治疗前后HA、LN、Ⅳ－C及PC－Ⅲ比较μg/L，±s

表2 2组治疗前后HA、LN、Ⅳ－C及PC－Ⅲ比较μg/L，±s

与本组治疗前比较，*P＜0.05;与对照组治疗后比较，△P＜0.05

治疗组(n=45)治疗前 治疗后对照组(n=45)治疗前 治疗后HA 478.5±146.3 262.1±83.4＊△ 479.2±145.8 430.2±112.1*LN 221.1±92.8 126.9±82.8＊△ 221.2±92.9 208.2±81.2*Ⅳ－C 119.8±50.9 70.2±36.9＊△ 119.5±50.6 98.0±38.9*PC－Ⅲ 188.9±52.0 95.7±25.1＊△ 187.6±52.4 141.3±61.3*

由表2可见，2组治疗后 HA、LN、Ⅳ－C及PC－Ⅲ与本组治疗前比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，且治疗后组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗组肝纤维化指标改善优于对照组。

2.3 2组治疗前后ALT、AST、TBiL及Alb比较见表3。

表3 2组治疗前后ALT、AST、TBiL及Alb比较±s

表3 2组治疗前后ALT、AST、TBiL及Alb比较±s

与本组治疗前比较，*P＜0.05;与对照组治疗后比较，△P＜0.05

治疗组(n=45)治疗前 治疗后对照组(n=45)治疗前 治疗后ALT(U/L) 126.9±63.7 34.4±27.6＊△ 126.8±64.5 46.5±21.5*AST(U/L) 124.3±41.7 56.5±23.4＊△ 125.9±42.7 104.4±32.4*TBiL(μmol/L) 39.7±12.8 19.9±5.2＊△ 38.8±11.4 28.1±8.1*Alb(g/L) 30.8±2.8 33.2±3.4＊△ 30.5±2.6 30.9±3.1*

由表3可见，2组治疗后ALT、AST、TBiL及Alb与本组治疗前比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，且治疗后组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗组肝功能改善优于对照组。

2.4 2组治疗前后Child－Pugh评分比较 治疗组治疗前Child－Pugh评分(8.7±2.2)分，治疗后(6.5±1.4)分;对照组治疗前Child－Pugh评分(8.8±2.1)分，治疗后(8.2±1.8)分。治疗组治疗后Child－Pugh评分与本组治疗前及对照组治疗后比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，对照组治疗前后比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

3 讨论

肝硬化属中医学积聚、癥瘕、痞块等范畴。病位多在肝、脾、胃，临床多为肝气郁结，日久则影响脾胃之运化。《血证论》曰:“木之性主于疏泄，食气入胃，全赖肝木之气以疏泄之，而水谷乃化，设肝不能疏泄水谷，渗泄中满之证，在所难免。”肝郁血瘀为其基本病机。芪参软肝胶囊方中西洋参、黄芪益气健脾;三七、鳖甲、丹参软坚散结，活血化瘀;柴胡疏肝理气;栀子、大黄、连翘清热利湿;鸡内金健脾益胃，防损伤脾胃;五味子酸甘敛阴，防损伤阴津;甘草调和诸药。诸药合用，共奏疏肝健脾、活血化瘀、消癥散结之功。现代药理研究表明，丹参具有抑制肝细胞凋亡［4］，促进肝内胶原蛋白降解，降低血清HA与LN水平，抑制炎性因子释放，抑制肝星状细胞活化水平等来实现抗纤维化作用［5］;鳖甲能显著降低四氯化碳(CCl4)中毒小鼠血清ALT活性［6］，抑制胶原蛋白合成，抗脂肪变，抗肝纤维化，对CCl4所致肝纤维化大鼠有较好的治疗作用，使CCl4造模大鼠血清AST、ALT、TBiL、Ⅳ－C、LN、HA 明显降低［7］。

现代医学研究表明，HA、LN、Ⅳ－C、PC－Ⅲ是细胞外基质的主要成分，其中HA是众多纤维化指标中最为敏感和特异性的指标［8］。当肝纤维化发生时，Ⅳ－C可能是最早增生的纤维，而且转换率高，有大量沉积，最后与持续沉积的LN形成完整的基底膜，同时这些成分在血清的含量也增高，其中HA是一种大分子酸性黏多糖，主要代谢场所在肝脏，由肝窦内皮细胞摄取和分解［9］，当肝病导致降解受阻时，HA在血中蓄积，致血清HA含量随肝功能损害程度而增加，升高的幅度与肝组织纤维化程度呈正相关［10］。PC－Ⅲ在肝脏炎症坏死时增高明显，与汇集区容积及周围呈纤维细胞数显著相关，也与肝纤维化的活动程度密切相关，同时与肝脏炎症坏死也有关，其反映了肝纤维化发生及发展的动态过程［11］。Ⅳ－C主要存在于肝窦周围，为内皮细胞和肝细胞之间的一个功能性基底膜，是惟一反映肝基底膜胶原变化的可靠指标，在血清中含量增加表示肝纤维化处于活动状态和肝纤维有进行性发展和加重［12］。

观察结果表明，芪参软肝胶囊联合恩替卡韦治疗活动性乙型病毒性肝炎肝硬化取得了很好疗效，2组治疗后HA、LN、Ⅳ－C及PC－Ⅲ及肝功能指标与本组治疗前比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，且治疗后组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗组改善优于对照组。治疗组治疗后Child－Pugh评分降低(P＜0.05)，且低于对照组治疗后(P＜0.05)。肝功能恢复，肝纤维化指标(HA、LN、Ⅳ－C及PC－Ⅲ)下降，起到了中西医互补，阻止肝硬化进一步恶化，达到“既病防变”的目的，中西医联合用药明显优于单纯西药治疗，效果确切，有很好的临床实用推广价值。

［1］ 中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南［J］.中华肝脏病杂志，2005，13(12):881－891.

［2］ 中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝脏病学分会.病毒性肝炎防治方案［J］.中华肝脏病杂志，2000，8(6):324－329.

［3］ 中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会.肝硬化中西医结合诊治方案(草案)［J］.中国中西医结合杂志，2004，24(10):869－871.

［4］ 孙克勤，李素芝，刘厚东，等.丹参对高原大鼠肝缺血再灌注损伤的保护作用［J］.中国民康医学杂志，2005，17(1):10－112.

［5］ 陈岳祥，李石，范列英，等.丹参单体IH764－3抗肝纤维化作用的实验研究［J］.中华医学杂志，1998，78(8):636－637.

［6］ 周爱香，田甲丽，郭淑英，等.不同品种鳖甲的主要药效学比较［J］.中药材，1998，21(4):197－201.

［7］ 任映，宋崇顺，尹军祥，等.加味鳖甲煎丸对四氯化碳所致肝纤维化大鼠的治疗［J］.北京中医药大学学报，2007，30(1):48－50.

［8］ Mann DA，Smart DE.Transcruptional regulation of hepatic stellate cell activation［J］.Gut，2002，50(6):891－896.

［9］ Caselitz M，Masche N，Flemming P，et al.Prognosis of hepatocellular carcinoma according to new staging classifications［J］.Dtsch Med Wochenschr，2004，129(33):1725－1730.

［10］ Yovita H，Djumhana A，Abdurachman SA，et al.Correlation between anthropometrics measurements，prealbumin level and transferin serum with Child－Pugh classification in evaluating nutritional status of liver cirrhosis patient［J］.Acta Med Indones，2004，36(4):197－201.

［11］ 张卫卫，王学清，李岩.血清前白蛋白、胆碱脂酶对判断肝硬化患者肝储备功能及预后的临床价值［J］.中国实用内科杂志，2002，22(11):36－37.

［12］ 张顺才，方国汀，顾秀英，等.前白蛋白在估计慢性肝炎炎症程度中的作用［J］.世界华人消化杂志，1998，6(6):135－137.