自噬与帕金森疾病及相关性模型的研究进展

李　媛， 张梅英

（中国医科大学实验动物部， 沈阳　110001）

·综述·

自噬与帕金森疾病及相关性模型的研究进展

李媛， 张梅英

（中国医科大学实验动物部， 沈阳110001）

帕金森病（Parkinson’s disease， PD）是一种常见的神经退行性疾病，严重影响老年人生活质量，目前其发病机制尚不明确，环境和遗传等因素均与其发病机制密切相关。越来越多的研究表明，线粒体功能异常和自噬损伤可能是导致PD发病的关键分子机制之一，因此，利用细胞模型及PD动物模型研究自噬对PD发病机制的作用具有重要意义。本文就线粒体自噬与帕金森疾病相关性的研究进展做简要的介绍。

自噬； 线粒体； 帕金森病（PD）； 模型

机体生物学和生理学中一些复杂的过程， 诸如炎症、凋亡、细胞增殖和分化， 以及细胞代谢都可以影响人类疾病病因。而了解这些过程的细胞和分子机制对临床诊断治疗具有重要意义。近十年来，人们对细胞自噬（autophagy）分子机制及其在人类健康与疾病中所扮演的角色的兴趣有增无减［1-3］。巨自噬（这里多指自噬）是一种维持稳态的过程， 它发生于一切真核细胞， 将待降解胞质成分隔离在双层膜结构中， 形成自噬体（autophagosome）， 而后这些自噬体结构与溶酶体结合， 被包裹的胞质成分被溶酶体降解进入再循环。如今自噬已经被广泛认定为与多种疾病发病机制相关， 例如癌症、代谢疾病、神经退行性疾病、心血管疾病以及肺部疾病等， 细胞自噬异常将会严重影响细胞和生物个体的发育、生长和衰老。

1　自噬概述

1.1自噬的分类及发生过程

细胞自噬是细胞依赖溶酶体降解由双层膜包裹蛋白或其他细胞器（例如线粒体）从而可以循环再利用，维持细胞内稳态的一条重要途径。根据自噬体运到溶酶体途径不同， 自噬可大致分为三类， 即巨自噬（macroautophagy）、微自噬（microautophagy）和分子伴侣介导的自噬（chapeon-mediated autophagy CMA）。①巨自噬: 由内质网来源单层膜凹陷形成杯状双层膜结构，完全包绕待降解细胞物质形成自噬体，继而与溶酶体融合，自噬体内待降解物被溶酶体内水解酶水解［4］。②小自噬: 溶酶体膜直接包裹待降解物并在溶酶体内降解。③分子伴侣介导的自噬：胞质内蛋白结合到分子伴侣后被运输到溶酶体中被水解消化。细胞自噬可以为非选择性的如通常情况下所指巨自噬和小自噬，也可为选择性，如线粒体自噬、脂质体自噬以及过氧化物酶体自噬等。非选择性自噬在细胞饥饿时发挥重要作用，为细胞生存提供能量及营养需要，选择性自噬用于保护细胞正常结构、维持细胞内稳态。

自噬的发生过程以巨自噬为例大致分为4个阶段［5］: ①分隔膜形成: 在活性氧（ROS）、饥饿、能量缺乏等刺激条件下，某些受损细胞器周围形成双层杯状分隔膜。②自噬体形成: 随着分隔膜不断延伸，待降解的细胞器被完全包绕隔离形成自噬体③自噬体的运输、融合: 自噬体形成后将包裹的细胞器通过细胞骨架微管网络系统运输至溶酶体，与溶酶体融合形成自噬溶酶体［6］。④自噬体的裂解：融合后的自噬溶酶体最终被溶酶体内水解酶裂解

1.2自噬的分子调控

自噬通过自噬机制中的信号调节因子应对环境变化，这些调节因子包括最先在酵母菌中发现命名的自噬相关基因（autophagy associated gene，Atg）的同源物［2，3］。Atg蛋白可分为4类: （1）Atg1/ULK激酶复合物，通过与mTOR相互作用而将外界刺激信号转化为特异的自噬信号，从而启动自噬通路；（2）class III PI3K/Vps34复合物I: 哺乳动物class III PI3K复合物包括Beclin-1、Bcl-2家族蛋白（可抑制自噬）、VPS34和ATG14L（自噬必须蛋白）［7］。（3）以Atg8-PE和Atg5-Atg12为核心的泛素样蛋白共价修饰系统: 自噬过程的正常进行需要两个泛素样结合体: Atg5-Atg12结合体和微管相关蛋白轻链3（LC3-ATG8）结合体［3］。胞质中被截短的LC3（LC3-I）可与磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine）偶联形成LC3II并定位于自噬体内膜和外膜，而通过免疫荧光检测puncta可以检测自噬体的形成［3］。在某些疾病中可以观察到自噬体与溶酶体融合障碍导致的自噬体数目增多的现象［3］。（4）Atg9/mATG9跨膜蛋白系统，参与自噬体形成。

Bcl-2家族基因与细胞凋亡有密切关系，主要包括抗凋亡的Bcl-2，Bcl-xl和促凋亡的Bax， Bad， 和Bcl-xs等。Beclin-1为自噬基因，除接受自噬信号外，还可接受其他信号对自噬进行调节。研究表明，Bcl-2能抑制Beclin-1依赖性自噬，可降低外界刺激下诱导细胞死亡的程度，是主要的非mTOR自噬调节途径。Bcl-2和Bcl-xl可以结合到Beclin-1自噬结构域上，抑制其活性。而Bcl-2家族中的BH3-only蛋白（Bax，Bad，和Bcl-xs等）可通过破坏Bcl-2和Bcl-xl与Beclin-1的相互作用从而诱导细胞自噬性死亡。Beclin-1和Bcl-2家族蛋白共同参与class III PI3K复合物组成调控自噬［8，9］。

1.3自噬的特性与功能

自噬作为一种防御机制，参与线粒体（通过线粒体自噬）以及其他细胞器（例如内质网和过氧化物酶体）循环［10，11］。此外，泛素化蛋白在压力、衰老条件下、以及某些疾病由于蛋白结构和折叠发生异常而造成蛋白异常积聚时，自噬会参与异常积聚蛋白的清除［12］。有研究显示自噬还参与调控脂质的代谢［13］。自噬主要作为一种保护机制可保护细胞免于死亡。 细胞死亡方式有两种，即细胞坏死和程序性细胞死亡（programmed cell death， PCD）。而PCD又分为细胞凋亡（I型PCD）和自噬型细胞死亡（II型PCD）［14］。细胞凋亡典型改变为: 细胞质和染色质凝集，DNA分解，细胞碎裂进而形成凋亡小体，随之通过细胞吞噬作用去除、降解死亡细胞。自噬型细胞死亡起于细胞自噬，其典型特征为胞浆中形成大量自噬囊泡。在生理情况下，外界刺激可诱发自噬以维持细胞内环境稳定，而自噬活性持续增强时将会诱发自噬型细胞死亡［15］，此时伴随着线粒体的绝大部分变性、溶解，染色质断裂以及核解体。自噬与凋亡之间调控因素（例如抑制Bcl-2和Beclin-1以及LC3B和Fas相互作用）［16，17］的相互作用显示，这两者之间的关系极为复杂微妙。虽然过度自噬或自噬损伤都没有被证明可以直接导致细胞死亡，但是在某些动物模型中，两者或许都与细胞凋亡有关［3］。

1.4线粒体自噬

线粒体是真核动物细胞进行生物氧化和能量转化的场所，为细胞生命活动提供大部分能量。线粒体产生能量的同时，生成ROS。生理情况下，ROS可以通过细胞代谢清除维持线粒体稳态，当ROS产生超出线粒体正常代偿负荷时，可引起线粒体损伤，进而引发一系列线粒体功能异常，最终威胁细胞生存。因此，及时有效清除损伤线粒体对细胞稳态的维持具有至关重要的意义。线粒体自噬首次由Lemasters在2005年提出［17］，细胞在ROS、营养缺乏、能量匮乏以及细胞衰老等刺激下，发生线粒体内膜去极化，受损线粒体被特异的包裹进双层膜结构中，形成自噬体，并通过微管系统运输到溶酶体， 与溶酶体融合，由溶酶体内水解酶将损伤线粒体降解，从而维持细胞内稳态。

1.5线粒体自噬与疾病

由于线粒体在细胞生命活动中的重要作用，许多人类疾病发生都与线粒体有密切关系。线粒体损伤导致氧化磷酸化功能缺陷可诱发神经肌肉疾病，造成记忆、视力听力和体力下降: 引起心血管疾病、糖尿病、阿尔茨海默病、帕金森病以及肿瘤等多种疾病。已经报道证明自噬异常不仅与肿瘤和神经退行性疾病密切相关，还参与了脂质代谢异常、异常蛋白积聚、免疫系统疾病以及对外部病原体清除障碍所致的各种疾病的发生［18，19］。 生理情况下， 自噬降解受损细胞器、增强细胞产能能力使细胞适应各种应激， 反之则诱导细胞死亡。前已提及线粒体损伤可造成多种人类疾病， 而线粒体自噬是清除细胞内受损线粒体维持细胞内稳定的一种重要机制。线粒体自噬缺陷可引起细胞损伤和受损线粒体的大量积聚，从而促进一系列疾病的发生发展。

2　线粒体自噬与帕金森疾病

神经退行性疾病是一种神经元功能进行性丧失的家族遗传病或散发性疾病， 并且呈现年龄相关性。其发病机理共同特征为由于基因突变和清除机制障碍导致的线粒体功能异常和蛋白的异常积聚［20，21］。在神经退行性疾病的发病机制中， 以线粒体功能异常为典型的为帕金森疾病（Parkinson’s disease， PD）［22］。PD是继阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease， AD）之后第二大神经退行性病变，患者中脑黑质致密部（substantianigra， SN）多巴胺能神经元选择性缺失， 在中国65岁以上人群中发病率约为1.7%，并且呈现年龄相关性。其典型临床表现为静止性震颤、肌强直、运动徐缓以及姿势异常，特征性病理表现为多巴胺神经元细胞凋亡及路易小体的形成。由于以上发病特点，PD严重影响了中老年人晚年生活质量。目前诸多研究者普遍认为导致PD发生的病因包括环境因素和遗传因素两方面，其中近10%的PD病例为特定基因缺陷所导致的遗传性PD［23］。随着分子遗传学和分子生物学研究进展，有关PD发病的分子生物学进展同样有目共睹。已经发现的与PD 明确相关、以单基因显性或隐性方式遗传的基因有6种: α-synuclein， parkin，PINK1 （PTEN-induced putative kinase 1）， PARK7（Parkinson disease protein 7，又称为DJ-1），LRRK2（Leucine-rich repeat kinase 2）以及 ATP13A2（ATPase 13A2）［24］。

2.1线粒体质量控制

线粒体在细胞能量代谢、产生ROS和调控细胞凋亡中都发挥关键作用，受损线粒体的大量积累有碍于细胞生存及其正常功能的发挥，在长期进化过程中，细胞进化出可以选择性清除受损或多余线粒体的体系，从而维持线粒体功能稳态，保证细胞生存质量和正常功能的发挥。而细胞自噬不仅仅是将有害物质清除，也可作为一种细胞能源循环系统，为细胞更新和动态平衡提供源源不断物质和能量。线粒体质量控制关键在于两个互相关联的步骤: 受损线粒体的分离、识别和线粒体自噬。

细胞内线粒体不断的分裂融合从而维持其动态平衡，哺乳动物细胞中线粒体外膜蛋白Mfn1/2以及线粒体内外膜蛋白Opa1可介导线粒体融合，介导线粒体分裂蛋白只要有Drp1、Fis1和Mff等位于线粒体外膜的Fis1和Mff能够将胞质中Drp1募集到线粒体外膜介导线粒体分裂［25，26］。线粒体融合对于线粒体正常功能的维持具有重要意义，线粒体融合障碍或线粒体过度分裂时，导致线粒体内膜去极化，引发线粒体损伤［27］。线粒体分裂、融合动态平衡与神经性疾病密切相关［28，29］。

2.2PINK1/Parkin1 通路与线粒体功能障碍

功能异常的线粒体被募集到自噬体进入再循环的过程由不同的蛋白质调控，包括磷酸酶及张力蛋白同源基因（PTEN），PINK1和Parkinson 蛋白2 （parkin）［30］。在哺乳动物中，parkin 表达于多种组织，在大脑、骨骼肌、心脏以及肝脏组织中高度表达。PINK1/Parkin1通路对哺乳动物线粒体自噬功能的维持具有重要意义［31］，PINK1和PARK2基因突变（PINK1和PARK2分别编码PINK1和parkin导致PD家族式隐性遗传，并且在小鼠模型中均与线粒体功能障碍有关［32-34］。散发性帕金森神经元胞浆内α-synuclein蛋白积聚形成路易小体， 而路易小体的形成加重线粒体功能损伤［35］。虽然α-synuclein蛋白为自噬底物，但这一蛋白的异常积聚会损伤自噬功能，对自噬功能的正常发挥造成干扰［36］。自噬在神经退行性疾病中是一种最初始的适应性反应，受自噬底物病理性积聚的抑制，导致修复机制的损伤，从而诱发疾病发生发展［37］。

研究表明，parkin与PINK1在果蝇模型中可以通过促进线粒体分裂或者抑制其融合而调节线粒体形态。还有研究者发现，通过对果蝇模型进行parkin或PINK1基因敲除可以导致其线粒体功能障碍，而过表达DJ-1可以代偿缺失的PINK1功能而在parkin基因缺失模型中未见此代偿机制［38］。

线粒体解偶联剂（可降低线粒体膜电位，发生线粒体损伤）处理神经细胞后，parkin从胞质中转移到线粒体膜上。其他毒性物质如百草枯处理细胞后，也可诱导parkin由胞质到线粒体的转移［39］。此外，细胞在线粒体解偶联剂处理1 d后，parkin可介导受损线粒体被自噬选择性清除［39］。实验证明parkin可通过选择性自噬清除受损线粒体从而维持细胞内稳态［40］。有文献显示，在parkin转位至受损线粒体并诱导其选择性自噬的过程中需要PINK1的参与，parkin与PINK1可通过相同途径诱导线粒体自噬，抑制线粒体损伤。有研究表明［41，42］，当PINK1转位至健康线粒体时会被蛋白水解酶迅速水解，于是研究者们提供了一种新的检测受损线粒体的机制，即PINK1表达并转位至所有线粒体上，但健康线粒体会将其迅速水解，而受损线粒体由于水解酶活性受损，PINK1不断积累，最终导致线粒体自噬发生。而PINK1被水解及抑制的具体机制还有待进一步研究。虽然目前研究［43-45］已证实PINK1可以结合并磷酸化parkin，但PINK1是如何募集parkin到线粒体膜上的具体机制尚不明确。

2.3线粒体质量控制异常与PD疾病发生

对PD患者的尸检病理证实，细胞中存在肿大的线粒体， 表明功能异常的线粒体清除失效， 这就为线粒体异常及线粒体自噬改变与PD发病提供了最直接的证据［46］。研究表明parkin、Pink1和DJ-1均与线粒体质量控制相关，基因缺失时将导致线粒体形态异常。Pink1与parkin通过线粒体分裂/融合途径调控线粒体形态，并且可以影响线粒体质量控制［47-49］。但Pink1与parkin对线粒体质量控制的具体机制仍然有待进一步研究，DJ-1在线粒体质量控制中发挥的作用也需要深入了解。有研究者使用DJ-1基因敲除小鼠模型胚胎成纤维细胞实验发现，DJ-1缺失时，线粒体形态发生改变，线粒体长度减小、碎片增多，介导线粒体分裂蛋白Drp1没有明显改变，线粒体融合蛋白MFN1明显减少，融合率降低，线粒体膜电位去极化，进而引发线粒体损伤， 其溶酶体活性降低， 自噬发生改变［50，51］，而线粒体受损加剧了神经元对外界刺激诱导细胞死亡的敏感性［50］。

DJ-1对自噬的调控是多样的，在小鼠模型中沉默DJ-1基因可以上调自噬［50，52，53］，也可下调自噬［51，54］。当过表达DJ-1激活ERK1/2通路或抑制mTOR通路增强多巴胺能神经元自噬对受损线粒体的清除能力时，可阻止由于线粒体受损促凋亡因子（比如细胞色素C）向胞质的释放［52］。p62是一种PD疾病病理改变的组分，与PD发病直接相关，与正常患者相比，PD患者p62蛋白表达水平较高，研究证明DJ-1过表达可增强自噬活性促进对p62蛋白的清除，从而延缓疾病发生发展［52］。DJ-1基因敲除小鼠胚胎成纤维细胞自噬体标志蛋白LC3Ⅱ减少，其自噬活性未发生改变［51］，而有研究者指出，短期敲除DJ-1基因自噬活性增强，家族遗传性缺失DJ-1基因时，自噬活性是否会受到抑制仍然是未解之谜［50］。而作者认为，DJ-1基因缺失导致自噬活性增强是否会诱发神经元自噬型细胞死亡也是一个值得深入商榷的问题。

3　结语

虽然关于线粒体自噬与PD发病进行了大量研究，但仍有许多问题需要进一步研究证实。线粒体自噬的分子调控过程，线粒体自噬与凋亡通路相关基因的关系，以及线粒体自噬与PD发病的具体关系等一系列问题都尚不明确。而这一切谜团也为更多深入研究提供了方向。通过对PD小鼠模型以及细胞水平线粒体自噬的研究发现，线粒体自噬在PD发病机制中具有重要作用，维持线粒体功能稳定或促进受损线粒体降解将有助于保护多巴胺能神经元。线粒体缺陷与PD发病之间的实验数据显示，自噬调控可能为治疗PD疾病某些类型的一种新手段。然而，研究者普遍认为自噬是一把双刃剑，因为无论自噬降低或增强都绝对是有害而无益的，因此，单纯增强自噬并不可行，诱导细胞自噬的药物使用也必须谨而慎之。综上所述，通过构建PD小鼠模型并进行线粒体自噬深入研究，阐述线粒体自噬在PD发病中的作用机制，将为人类PD疾病发病机制与临床治疗提供更多参考资料。

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［54］ Gonzalez-Polo R， Niso-Santano M， Moran JM， et al. Silencing DJ-1 reveals its contribution in paraquat-induced autophagy［J］. J Neurochem， 2009， 109（3）:889-898.

Research Progress onAutophagy with Parkinson’s Disease and Related Models

LI Yuan， ZHANG Mei-ying
（Laboratory Animal Center， China Medical University， Shenyang 110001， China）

Parkinson’s disease （PD） is a common neurodegeneration disease， it has seriously affect on quality of life in elder. At present the pathogenesis of PD is unclear， environmental and genetic factors are closely related with it. An increasing number of evidences suggest that mitochondrial dysfunction and autophagy damage may be one of the key molecular mechanisms leading to the onset of PD， thus it would be significant to study the role of autophagy in the pathogenesis of PD by using cellular models and PD’s animal models. The paper briefly review the research progress of mitochondrial autophagy correlation with Parkinson's disease.

Autophagy； Mitochondria； Parkinson’s disease（PD）； Model

Q95-33

A

1674-5817（2015）04-0335-06

10.3969/j.issn.1674-5817.2015.04.020

2015-05-31

辽宁省科技计划项目（2014408001）

李媛（1989-）， 女， 动物学硕士研究生。E-mail: 1009632314@qq.com

张梅英（1965-）， 女， 硕士研究生导师， 研究方向: 实验动物转基因。E-mail: zhmeiying@163.com