奥拉西坦对高血压脑出血患者血浆TIMP-1和MMP-9水平的动态影响研究

张彦敏　申翠　邢淑芳　张彦芳　张靖　薛文丽

作者单位: 050051河北省石家庄市第二医院神经内科(张彦敏、申翠、张靖、薛文丽);河北省武安市第一人民医院神经外科(邢淑芳);河北省邢台市人民医院检验科(张彦芳)

奥拉西坦对高血压脑出血患者血浆TIMP-1和MMP-9水平的动态影响研究

张彦敏申翠邢淑芳张彦芳张靖薛文丽

作者单位: 050051河北省石家庄市第二医院神经内科(张彦敏、申翠、张靖、薛文丽);河北省武安市第一人民医院神经外科(邢淑芳);河北省邢台市人民医院检验科(张彦芳)

【摘要】目的研究奥拉西坦治疗高血压脑出血的疗效及对患者血浆基质金属蛋白酶组织抑制剂-1(TIMP-1)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平的动态影响。方法选取2012年6月至2013年8月接诊的72例高血压脑出血患者，随机分成研究组和对照组，另选取体检中心的40例身体指标一切正常者为健康组，所有患者采用常规方法治疗，在此基础上研究组加以奥拉西坦治疗，观察组间疗效差异，并检测2组患者治疗前后及健康组研究对象的血浆TIMP-1、MMP-9水平。结果2组患者治疗效果，治疗后Barthel及NIHSS评分比较差异有统计学意义(P＜0.05);而2组血浆TIMP-1、MMP-9水平在治疗后较治疗前均差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗后研究组患者的血浆MMP-9水平明显低于对照组(P＜0.05)。血浆TIMP-1和MMP-9水平与奥拉西坦治疗高血压性脑出血呈负相关(r值分别为－0.754和－0.072，P＜0.05)。结论奥拉西坦治疗高血压脑出血患者的疗效显著，能明显调节血浆TIMP-1、MMP-9水平、改善神经损伤、提升患者的日常生活能力;血浆TIMP-1、MMP-9水平与高血压脑出血及病情发展动态相关，因此二者可作为高血压脑出血及病情发展的诊断指标。

【关键词】奥拉西坦;高血压脑出血;基质金属蛋白酶组织抑制剂-1;基质金属蛋白酶-9;动态影响

高血压脑出血是常见的神经损伤疾病，其发病率高，常会留下后遗症状，严重降低患者的日常生活能力，并影响生活质量［1］。在高血压脑出血早期做出确诊并及时给予针对性治疗为有效遏制该病恶化发展的主要途径。由于神经内科各种疾病的临床表现症状没有明显的界限，因此以血浆指标作为高血压脑出血及病情发展的诊断研究成为了研究热点。近年来，有研究报道血浆基质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平与高血压脑出血相关性明显［2］。研究证实，MMP-9能够降低细胞外基质，破坏血脑屏障造成水肿，导致高血压脑出血后的水肿症状。基质金属蛋白酶组织抑制剂-1(TIMP-1)为MMP-9的抑制剂，由此可猜想患者血浆TIMP-1水平也与高血压脑出血及发展存在相关性，而本次研究就奥拉西坦治疗高血压脑出血的疗效及对患者血浆TIMP-1、MMP-9水平的动态影响进行了分析，详细内容报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选取2012年6月至2013年8月本院接诊的72例高血压脑出血患者，随机分为研究组和对照组，每组36例，研究组中，男20例，女16例;年龄50～78岁，平均年龄(66±8)岁。对照组中男19例，女17例;年龄52～76岁，平均年龄(65±9)岁。另选取本院体检中心的40例身体指标一切正常者为健康组，其中男22例，女18例;年龄50～79岁，平均年龄(66±8)岁。3组一般资料有均衡性。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准［3］:就诊时发病时间不超过1 d;经CT或MRI造影确诊;诊断标准符合高血压脑出血诊断标准(1995年我国脑血管病会议制定);所有患者或家属同意参与研究，签署自愿参与协议书。

1.2.2排除标准［4］:排除患病时间超过1 d者、病情非常严重者、肝肾心功能严重不全者、患其他影响本次研究指标疾病者、中途退出者、未签署自愿协议书者。

1.3治疗方法对照组患者应用常规治疗方法(降低脑蛋白水解及颅内压、做好并发症的预防［5］)，研究组患者在使用常规治疗方法的基础上加以奥拉西坦(石药集团欧意药业生产)静脉输注，输注方法: 1次/d，每次将2.0～4.0 g奥拉西坦粉针剂与100～250 ml的葡萄糖溶液(5%)混合后进行静脉输注，每连续治疗3周为1个疗程。

1.4血浆指标检测方法对健康组研究对象，研究组与对照组患者治疗前、治疗后1、7、14 d分别检测血浆TIMP-1、MMP-9水平，做各时间点间以及组间的差异比较。检测时，取清晨空腹下待测者的静肘脉血液3 ml左右，高速离心后取上清冷藏备用，依照ELISA试剂盒上的说明书操作检测血浆中TIMP-1、MMP-9水平［6］，做详细记录。

1.5疗效评定标准参照文献中治疗效果评价标准［7］:显效为患者意识几乎达到完全清醒，肌力恢复程度超过Ⅲ级，日常生活基本能够自理;有效为患者意识较治疗前明显改善，但未达到完全清醒，肌力恢复程度为Ⅲ级以下，日常生活能力较治疗前有显著提升;无效为意识较治疗前无改善，肌力也无恢复，甚至恶化死亡。另分别于研究组与对照组患者治疗前后进行日常生活能力Barthel指数评分［8］及神经功能损伤NIHSS量表评分［9］，做治疗前后及组间比较。

1.6统计学方法应用SPSS 21.0统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P ＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.12组患者治疗效果比较研究组患者的总有效率为88.9%，对照组患者的总有效率为79.4%，研究组的总有效率明显高于对照组(χ2=4.126，P＜0.05)。见表1。

2.22组治疗前后Barthel及NIHSS评分比较2组患者治疗后Barthel得分较治疗前均明显增加(P＜0.05)，NIHSS评分较治疗前均明显下降(P＜0.05)，

表1　2组患者治疗效果比较　n =36，例(%)

结合二种量表的评分原则可得:常规治疗及奥拉西坦联合常规治疗方法治疗高血压脑出血均能明显改善神经损伤，提升患者的日常生活能力;治疗后研究组患者的Barthel得分明显高于对照组(P＜0.05)，NIHSS评分明显低于对照组(P＜0.05)，由此表明:奥拉西坦治疗高血压脑出血对患者神经损伤的改善及日常生活能力的提升作用更加显著。见表2。

表2　2组治疗前后的Barthel及NIHSS评分比较n =36，分±s

表2　2组治疗前后的Barthel及NIHSS评分比较n =36，分±s

注:与治疗前比较，*P＜0.05;与研究组比较，#P＜0.05

组别　时间点Barthel　NIHSS研究组　治疗前56±12　11.2±2.6治疗后　90±11*　5.7±1.1*对照组　治疗前　57±11　11.2±2.7治疗后　76±12* #　6.9±1.4*#

2.33组血浆TIMP-1、MMP-9水平的比较研究组与对照组患者的血浆TIMP-1、MMP-9水平均明显高于健康组(P＜0.05)，但研究组与对照组间差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表3　3组研究对象血浆TIMP-1和MMP-9水平的比较ng/ml±s

表3　3组研究对象血浆TIMP-1和MMP-9水平的比较ng/ml±s

注:与健康组比较，*P＜0.05

组别TIMP-1　MMP-9研究组(n =36)　245±71*　188±62*对照组(n =36)　245±71*　187±63*健康组(n =40)81±6　53±10

2.42组患者治疗后各时间的血浆TIMP-1、MMP-9水平比较治疗后14 d 2组患者的血浆TIMP-1、MMP-9水平较治疗后1 d有明显下降(P＜0.05)，表明:奥拉西坦联合常规方法与单独常规方法治疗高血压脑出血均能显著影响血浆TIMP-1、MMP-9水平，两种指标与高血压脑出血的病情发展有明显相关性;治疗后14天研究组与对照组患者的血浆TIMP-1水平差异无统计学意义，而MMP-9水平则表现为前者明显低于后者(P＜0.05)，表明奥拉西坦联合常规治疗较单独常规治疗对患者血浆MMP-9水平的影响作用更显著。见表4。

2.5血浆TIMP-1、MMP-9水平与奥拉西坦治疗高血压脑出血的相关性血浆TIMP-1、MMP-9水平与奥拉西坦治疗高血压脑出血呈负相关(r值分别为－0.754和－0.672，P＜0.05)。

3　讨论

高血压脑出血为常见的一类神经内科疾病，其脑

表4　2组治疗后血浆TIMP-1、MMP-9水平比较n =36，ng/ml，±s

表4　2组治疗后血浆TIMP-1、MMP-9水平比较n =36，ng/ml，±s

注:与治疗后1 d比较，*P＜0.05;与治疗后7 d比较，#P＜0.05;与研究组比较，△P＜0.05

组别　时间点TIMP-1　MMP-9研究组　治疗后1 d　287±74　196±68治疗后7 d　311±64　211±61治疗后14 d　82±7* #　158±49* #对照组　治疗后1 d　258±74　214±68治疗后7 d　283±76　247±66治疗后14 d　82±8* #　213±68* #△

出血后脑水肿是对机体神经进一步造成损伤的主要原因，因此一旦发病后，预后影响较差，严重降低患者的日常生活能力及神经功能，所以临床对于高血压脑出血的确诊和治疗非常关键［10］。常规治疗高血压脑出血的效果一般，容易留下后遗症状。对此本次研究选取了奥拉西坦结合常规治疗方法与单独常规治疗方法进行疗效比较，结果证实奥拉西坦的效果更加明显。另为及时准确诊断高血压脑出血以及药物治疗效果，本次研究还分析了患者血浆TIMP-1、MMP-9水平与高血压脑出血患病及奥拉西坦治疗效果的相关性，结果证实，二者与高血压脑出血患病及病情发展呈现动态相关性。

奥拉西坦为人工合成的丁酸衍生的环状物［11］，能够穿透血脑屏障参与脑血液的运输，对位于脑干部位的胆碱能网状神经产生作用，激起网状神经中枢的活性，促进ATP合成酶的产生，从而增加ATP的合成量，并促进转化，加强机体葡萄糖的分解与代谢，增加脑部的能量，以及促脑部蛋白质、RNA及磷脂的合成，增加脑部血液的流通量，增加脑部供血量，抑制脑部血小板的凝聚作用，锻炼脑皮层耐低氧能力，从而使脑出血患者的认知能力及记忆力得到改善。另外，在高血压脑出血对神经作用产生损伤的过程中，谷氨酸的释放量会显著增多，谷氨酸可使脑神经过度兴奋而死亡，并促进脑出血范围的扩增。而奥拉西坦的应用可以重塑神经元之间的接头或突触，增加其兴奋最大耐受值，并渐渐修复损伤的神经元，使认知能力及记忆力得到恢复，达到治疗的目的。在本次研究中明确证明了奥拉西坦对高血压脑出血患者的治疗效果，研究结果中，研究组的总有效率高达88.9%，明显高于对照组的总有效率79.4%(P＜0.05)，由此可见，奥拉西坦对高血压脑出血的疗效明显，另在Barthel及NIHSS评分比较中，治疗后研究组的Barthel评分明显比对照组高(P＜0.05)，NIHSS评分明显比对照组低(P＜0.05)可见奥拉西坦治疗高血压脑出血对患者日常生活能力及神经损伤改善的有效性。

MMP-9为一种基质金属蛋白酶，能够降低脑基底膜，导致血脑屏障异常［12］。机体处于平衡状态时血浆中MMP-9的水平较低，且处于稳定状态，当有炎性因子与MMP-9基因的启动子相结合后会促进MMP-9的表达，使其水平上升，而高血压脑出血中会产生大量的炎性因子，由此可推断MMP-9可能与高血压脑出血有关，且有大量研究报道，血浆中MMP-9的水平确实与高血压脑出血患病有明显相关性，且与脑出血的面积，程度亦呈现正相关［8－11］。本研究表明，脑出血患者血浆中的TIMP-1与MMP-9水平均明显高于健康者，表明血浆TIMP-1与MMP-9水平均与高血压脑出血相关，而且治疗过程中二者的水平会不断产生变化，在治疗第1天与第7天二者的水平均出现上升现象，而治疗14 d时，二者水平均又显著下降，且低于治疗前的水平而趋向正常水平，由此可见血浆TIMP-1与MMP-9水平与高血压脑出血的病情有关。

综上所述，奥拉西坦治疗高血压脑出血患者的疗效显著，能明显调节血浆TIMP-1、MMP-9水平、改善神经损伤、提升患者的日常生活能力;血浆TIMP-1、MMP-9水平与高血压脑出血及病情发展动态相关，因此二者可作为高血压脑出血及病情发展的诊断指标。

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(收稿日期:2014－10－17)

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.06.029

【文章编号】1002－7386(2015)06－0884－03

【文献标识码】A

【中图分类号】R 741.05