浅谈中药注射剂的不良反应

2015-04-05邱建红

实用中医药杂志 2015年8期

邱建红

（江苏省南通市中医院药剂科，江苏南通 226001）

中药注射剂是药材经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂[1]。中药注射剂在临床上应用广泛。然而近些年关于中药注射剂引发的不良反应（adverse drug reaction，ADR）也屡见报道，如鱼腥草注射液、刺五加注射液和茵栀黄注射液等多个中药注射剂就曾因严重不良反应而被停止或暂停销售与使用。因此，正确认识中药注射剂的不良反应及安全使用已是当务之急。

1 不良反应表现

中药注射剂成分复杂、作用靶点多、有效成分不明确，因此其ADR具有多发性和普遍性、临床表现多样性、不可预知性、不确定性及批与批之间的差异性等特点[2]。中药注射剂ADR常累及多器官、多组织、多系统，其中全身性表现为过敏性反应、过敏性休克、高热、寒战、皮疹及皮肤瘙痒等，呼吸系统表现为呼吸困难、呼吸急促等，消化系统表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，血液系统表现为出血、过敏性紫癜等，心血管系统表现为心律失常、心慌气短等，中枢神经系统表现为头痛、头晕、眩晕等，运动系统表现为腰背剧痛、关节肿胀疼痛等[3]。其中过敏反应发生频率最高，也是导致严重ADR事件的主要原因。

2 ADR产生原因

2.1 药物因素

中药材受产地、气候、采收季节、加工炮制、贮藏等因素影响，致使相同名称的中药注射剂在不同厂家或同一厂家不同批次之间质量差异较大，质量的不稳定造成疗效的不稳定进而影响药物安全性。中药注射剂多为复方制剂，成分复杂，原料药味数越多，工艺越复杂，其ADR发生率越高。制备过程中对药物提纯不够，制备多采用水醇法、醇水法、蒸馏法等方法，制得的中药注射剂可能含有引起过敏反应的致敏原，如某些植物蛋白、多糖等大分子物质和绿原酸、鞣质等小分子化合物。另外，在生产工艺中加入的增溶剂、助溶剂、稳定剂、稀释剂等附加剂均可能成为致敏原而使机体致敏。质量标准不够完善，无法对所有成分均作出定性鉴别和定量测定。上市前临床试验病例较少，试验时间短，观察期短，受试者选择面较窄等因素，也可影响药物不良反应的观察[4]。

2.2 医源因素

选用不规范。中药注射剂的使用应遵循以中医药理论为基础的辨证施治。然而临床医生特别是西医师往往按照现代药理理论指导用药，而忽略或抛弃中医的辨证论治，寒证用寒药、热证用热药，可能会适得其反，或出现不良反应。因此使用时应将中医辨证与中医辨病相结合、西医辨病与中医辨证相结合，使药品适应症与临床诊断相符，而不能仅仅依据西医诊断作为选择标准[5]。

超剂量使用。中药注射剂应按照说明书推荐剂量、调配要求及疗程使用。剂量过大、溶媒量过少导致药物浓度偏大、长期连续用药均可导致药源性疾病的发生。

配伍不当。中药注射剂宜单独使用，与其他药品配伍时易产生浑浊、变色或沉淀现象。如炎琥宁注射液不宜与氨基糖苷类、喹诺酮类药物配伍。

盲目联合用药。不合理的联合用药将会增加不良反应发生的几率，如使用活血化瘀类中药注射剂的同时使用低分子肝素钠、依诺肝素钠或肝素钠等抗凝药[5]，对于有出血倾向者慎用；对年龄偏大，合并有其他慢性疾病患者，两者合用会增加出血风险。

溶剂选择不当。中药注射剂成分复杂，与输液配伍后可能出现pH、澄明度的变化或不溶性微粒超标等问题。静脉输液中微粒过多，会造成局部血管堵塞、供血不足，发生静脉炎和水肿、肉芽肿、过敏反应、热原样反应等。因此，应根据药液的pH质控要求选择合适的溶媒，不可随意更改。如参麦注射液pH值为4～6.5，若与0.9%氯化钠注射液配伍会产生大量不溶性微粒，增加不良反应的发生几率[6]，因此一般使用5%葡萄糖注射液稀释。用于糖尿病患者时建议选择与5%葡萄糖注射液性质较为接近的果糖注射液[7]，或在输液前注射胰岛素以维持血糖稳定，尽量避免使用0.9%氯化钠注射液。

操作因素。配制药物时未严格遵循无菌原则，配制后放置时间过长、放置温度过高或过低。滴速过快，分组输液时未冲管等均可增加不良反应发生的可能性。

2.3 患者因素

不同患者因遗传、个体免疫系统、体内代谢酶及对药物的耐受不同，致使用药后反应各不相同。既往有药物过敏史或过敏体质患者更易发生过敏反应。老年人肝肾功能衰退、联合用药现象普遍，新生儿、婴幼儿肝肾功能尚未发育成熟，这部分特殊人群耐受能力弱，当正常剂量或小于正常剂量时即可发生变态反应。此外，患者精神不佳、过度劳累、用药时间等也可导致发生不良反应。

3 提高安全性措施

3.1 提高注射剂质量

应规范建立中药材生产基地。生产厂家在GAP认证的药材基地采购原料药，使中药材在种植、采摘、加工等程序实现标准化、规范化，同时对处方中各中药材采用指纹图谱控制技术以保证原材料质量的可靠和稳定[8]。

规范和改进制剂工艺。生产工艺的科学化、规范化以及稳定性是保证中药注射剂疗效、减少其批间差异、降低ADR发生率的基本措施。应制定国家统一的中药注射剂生产规范和生产工艺标准，使中药注射剂的生产有标准可循[3]。要加快推广应用微孔滤膜、超滤等现代先进技术，逐步解决注射剂中的杂质残留、颗粒过大等问题。

严格制定质量标准。引入指纹图谱，建立多指标项含量测定的质控标准，提高产品稳定性和安全性，进而提高中药注射剂不良反应的控制水平。

3.2 规范临床使用

中药注射剂应严格按照说明书规定的功能主治和给药途径使用，禁止超说明书用药。应遵循辨证施治的原则进行个体化给药，要辨别阴阳、寒热、表里、虚实，有针对性地选择中药注射剂。严格掌握用法用量及疗程，选择正确的溶媒，避免加大浓度，防止长期用药，把握“中病即止”的原则。科学配伍，谨慎联合用药，如确需要联合使用其他药物时应考虑与中药注射剂的间隔时间及药物相互作用等问题。建立静脉用药调配中心，最大限度降低药液配置过程被有害化学成分、微粒、细菌和热源等污染的概率[9]。按照说明书推荐剂量、调配要求、给药速度规范操作。把握配药后放置时间，严格控制滴速，使用带终端滤器的输液器具，保持治疗室、输液室和病房清洁，空气畅通。