丹红注射液在预防心脏介入术后对比剂肾病中的研究进展

周 奕，王叶丽

0 引言

经皮冠状动脉介入手术(PCI)是急性心肌梗死等心血管疾病的主要诊疗技术［1］。而在许多行急诊PCI的患者中，由于时间紧迫，未及时明确患者其他病情变化，导致对比剂肾病(CIN)的发生。CIN可恶化临床症状，增加不良事件发生率，对患者的预后和生存造成严重的后果，给家庭带来沉重的经济负担。丹红注射液是由传统中药丹参、红花提取精炼而成的复方制剂［2］，对改善心脑血管疾病患者症状具有良好的效应。近年研究表明，丹红注射液也是一种良好的微循环改善剂，对预防介入后CIN有确切的疗效。本文对丹红注射液在预防CIN中的进展进行综述。

1 造影剂肾病(CIN)

目前CIN的诊断普遍采用欧洲泌尿生殖放射学会的诊断标准［3］:使用造影剂后3 d内引起血清肌酐(Scr)上升＞4.2 μmol/L或较基础值上升＞25%，并且除外其他原发性肾病引起的肾功能损害。

对比剂造成的肾功能损害主要是由于对比剂进入体内后，必须通过肾脏进行代谢，造成肾脏血流动力学发生紊乱，并且对比剂能够直接对肾小管上皮细胞造成损伤。CIN的主要发病机制［4］:①肾脏血流动力学的紊乱和肾髓质的严重缺氧:对比剂引起肾脏内血管收缩，即内皮素和氧自由基等缩血管活性物质升高，NO和PG等舒张血管活性物质减少，反过来又加重血管的强烈收缩，继而引起肾脏血流量以及灌注减少。而由于肾脏外髓深部需氧量高且血液供应少，加剧了外髓深部的缺血，导致肾脏的缺血性损伤或坏死;②肾小管损伤:对比剂对肾小管上皮细胞分泌的生物活性物质有抑制作用，降低抗氧化酶和过氧化物激酶的活性，生成大量的氧自由基，加重体内过氧化反应，这些共同因素造成了肾小管的损伤;③肾小管阻塞:主要由于尿酸盐形成和Tamm-Horsfall蛋白分泌增加，而排泄减少，引起肾小管阻塞，加重肾小管的损害;④肾小管上皮细胞凋亡:由于对比剂形成的细胞外高渗环境，导致氧化应激的发生，并且诱导上皮细胞凋亡，但凋亡细胞较少引起周围组织的炎症反应。

2 丹红注射液作用机制

丹红注射液的主要活性成分有丹参素、丹参酮及红花黄色素等。能通过抗氧化、调节NO合成分泌、抑制炎症、调节免疫等多种途径预防CIN［5］。

2.1 抗氧化作用 对比剂进入肾血管后，肾小管上皮细胞产生大量氧自由基，生成的氧自由基进一步诱发肾血管炎症反应、加重肾小管损伤，并且氧自由基对肾小管上皮细胞内各种离子通道造成不可逆性损伤，使肾小管上皮细胞膜上蛋白以及离子通道发生变性、坏死、DNA 断裂等改变［6-7］。在人体中有多种抗氧化酶，其中超氧化物歧化酶(SOD)的含量能够反映机体清除氧自由基的能力。在氧自由基损害细胞膜中的不饱和脂肪酸后，经过一系列代谢所生成的最终产物丙二醛(MDA)，能够间接反映机体受自由基损害的严重程度［8-9］。

动物研究表明，在使用对比剂后，丹红注射液在体内能明显抑制大鼠的肾脏代谢产物MDA含量，提高SOD的活性［10］。说明丹红注射液对肾脏的保护作用可能是通过减少自由基损伤后产出的MDA，提高内源性SOD活性以及清除氧自由基引起的过氧化反应等机制［11］。

丹参素化学结构中的邻二酚羟基结构，是产生活性效应作用的主要部位［12］。而丹参注射液能够减少缺血肾脏大鼠的上皮细胞内源性MDA生成，增加血清SOD的含量，清除体内氧自由基，减少肾小管上皮细胞的损伤。实验中，用·OH自由基损伤大鼠肾小管上皮细胞内线粒体，观察丹参素对肾脏的作用，实验结果表明，丹参素在线粒体损伤后，能够对线粒体、细胞色素氧化酶等超微结构产生明显的保护作用，减缓肾小管的进一步损伤，并且减少自由基的形成［13-14］。

研究证实，淀粉样β蛋白(Aβ)在体内聚集能够产生自由基，特别在有基础肾脏病变的患者，对比剂进入肾脏后，诱导Aβ聚集，肾小管上皮细胞发生过氧化反应损伤。动物实验证实，在小鼠体内注射丹参酮后，能抑制炎症反应后Aβ聚集，体内自由基水平明显降低，对肾小管上皮细胞有保护作用［15］。

红花黄色素中主要的活性成分羟基红花黄色素A(HSYA)有清除自由基、抑制过氧化以及炎症反应、保护细胞膜完整性的作用。最重要的是，HSYA抑制对比剂在肾小球滤过率下降时产生的炎症反应。实验表明，HSYA有助于自由基的清除，维持肾小管上皮细胞的稳定性，减少对比剂引起缺氧，进而导致肾功能损害［16］。

2.2 调节NO 内源性一氧化氮(NO)是由一氧化氮合酶(NOS)催化L-精氨酸生成，具有化学活性和扩血管作用，在调节肾脏血流改变方面具有重要作用，同时对体内多种炎症反应有诱导作用［17］。而NOS属于 Ca2+依赖性酶，人体正常状况下活性较低，对维持信息传递、调节血管、改善内皮等方面有重要作用，但NO过量对细胞产生毒性反应，介导细胞坏死。在对比剂损害的早期，可能是由于炎症反应的激活，上皮细胞NOS中mRNA的表达上调，导致NO大量生成，引起肾小管上皮细胞的大量死亡，引起肾脏的坏死。NO对肾脏损害的作用主要包括［18］:①高灌注的形成。NO是一种扩血管物质，对肾小球出入球小动脉均有扩张作用，但对入球小动脉的舒张作用更强，导致肾小球滤过率以及肾脏灌注量增加，容易对血管内皮细胞产生损伤。②细胞毒性作用。NO通过形成过氧化亚硝基诱导氧化反应，对肾脏造成损伤。实验表明，丹红注射液能够抑制NO的大量生成，使肾小球高滤过、高灌注出现平衡，明显减少血管内皮损伤和功能障碍，对促进CIN的恢复有非常重要的作用。此外，丹参可通过抑制总NOS和诱导型NOS的活性，进而减少NO生成，减轻组织高灌注和损伤，具有明显的抗氧化损伤作用。

2.3 调节免疫应答 丹红注射液可显著降低实验性家兔血清中超敏C反应蛋白(hs-CRP)和血管壁核因子κB(NF-κB)的含量。提示丹红注射液可能通过抑制hs-CRP、NF-κB等炎症因子的活化，减少炎症因子的表达及生成，调节腺苷酸环化酶(cAMP)和磷酸二酯酶(PDE)的活性，增加细胞内环磷酸腺苷浓度，活化依赖环磷酸腺苷的蛋白激酶，产生血管扩张，改善血液循环和肾小球出入球动脉的血流，降低CIN中肾小球的高滤过和高灌注，抑制炎症介质如白介素(IL)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、前列腺素等的释放，从而减轻免疫炎症反应［19］。此外，丹参素在改善肾小球高滤过、高灌注以及维持水电解质平衡等方面具有重要作用［20］。

在发生CIN中，丹红注射液的主要成分丹参酮ⅡA能明显减少炎性因子的释放，增加细胞通透性，从而减轻细胞水肿。此外，丹参酮ⅡA能刺激细胞产生大量IL-10，而体内IL-10水平增加能够维持免疫应答中的机体稳态以及抑制炎症反应［21-22］。研究发现，红花提取物能活化抗原提呈细胞，并刺激T淋巴细胞分泌IFN-γ和IL-10，经过一系列连锁激活效应后提高细胞CD80、CD86、MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ的表达，发挥抗炎、抑制免疫作用［23］。红花黄素不仅通过增加生物活性物质改善微循环，减轻冠心病患者发生CIN后的肾功能损害，而且可通过调节血脂代谢，抑制血清中各种炎症因子的表达，在治疗心血管疾病中发挥有益的作用［24］。

2.4 其他 Xia等［25］发现，丹红注射液在生理条件下对血管基础张力无作用，能明显舒张去甲肾上腺素(NE)所诱导以及高钾所致收缩的内皮血管，抑制NE诱导细胞钙释放及内流，去除血管内皮后的模型未观察到类似效果。实验结果表明丹红注射液扩张血管的作用机制可能为抑制电压依赖性钙离子内流通道和PI3受体介导的内钙释放。此外，丹红注射液可以促进细胞外基质降解、减少炎症细胞浸润以及增加肾小球滤过率，从而减轻肾间质纤维化。

综上，丹红注射液对CIN具有良好的疗效，能够有效减少肾小管上皮细胞损害，改善肾功能，延缓肾功能损害的进展，其肾脏保护作用可能与抗氧化、调节NO、调节炎症反应中免疫应答及扩张血管等有关。临床研究表明，丹红注射液对CIN具有预防和治疗作用，但更进一步的作用机制尚待研究。随着大规模的临床研究深入，将为丹红注射液治疗CIN提供更加充分的理论依据。

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