慢性便秘治疗药物的研究进展

摘要:慢性便秘缺乏有效治疗药物。随着对慢性便秘发病机制研究不断深入，更加有效、安全的药物逐渐得到应用。目前治疗慢性便秘的药物主要分为促动力药、促分泌药两类。其中促动力药主要为5-HT受体激动剂，其可与受体结合，刺激肠神经丛神经元，引起肠道蠕动、肠液分泌;促分泌药主要包括氯离子通道激活剂及鸟苷酸环化酶C激动剂，前者作用于氯离子通道，促进肠道内液体运输、分泌，后者可间接增加肠液分泌及肠道运动频率，缓解症状。目前这些药物多处于Ⅱ～Ⅲ期临床研究，其安全性及有效性需进一步验证。

doi: 10．3969/j．issn．1002-266X．2015．015．038

基金项目:北京市自然科学基金资助项目(7122180)。

通信作者:王文革

慢性便秘是临床常见的消化系统问题，发病率为14%～35% ［2，3］，主要表现为排便次数减少、粪便干硬和(或)排便困难，持续时间至少半年 ［1］。慢性便秘发病机制尚不明确，且缺乏有效治疗药物。泻剂虽可短期缓解便秘症状，但无法改善患者长期生活质量，且不良反应较多。随着对慢性便秘发发病机制的研究不断深入，几种肠道促动力、促分泌药物逐渐开始应用，现就相关研究进展综述如下。

1　肠道促动力药

5-羟色胺(5-HT)与脑肠轴关系密切，在胃肠道分泌、感觉、运动方面发挥重要作用。胃肠道的嗜铬细胞分泌的5-HT共有7个分型，各型5-HT与不同受体结合，刺激肠神经丛神经元，引起肠道蠕动和肠液分泌，其中5-HT 4、5-HT 1在胃肠道中发挥主要作用。但5-HT 1受体激活同时可引起全身小动脉、小静脉收缩及冠状动脉收缩，所以目前主要研发的肠道促动力药为5-HT 4受体激动剂。

1．1　非选择性5-HT 4受体激动剂　西沙必利为临床上最早用来治疗慢性便秘的5-HT 4受体激动剂。但由于其在激活5-HT 4受体的同时还可激活5-HT 1受体，同时对hERG钾离子通道有较强抑制作用，可延长心室动作电位的复极相期及QT间期，从而引起室性心律失常 ［4］。而且，西沙必利的治疗剂量与致心律失常剂量相当接近，临床仅将其作为二线药物，目前较少应用。

1．2　部分选择性5-HT 4受体激动剂　替加色罗为部分选择性5-HT 4受体激动剂，为氨基胍吲哚复合物，可加速小肠、结肠蠕动，缓解便秘同时还可提高慢性便秘患者的生活质量，不良反应为腹泻、腹痛，一度曾被认为是理想的慢性便秘治疗药物。但随后研究发现其可激活5-HT 1受体，引起心肌缺血 ［5］，国家食品药品监督管理局已于2007年6月暂停其在我国境内的生产、销售和使用。

1．3　高选择性5-HT 4受体激动剂

1．3．1　普芦卡必利　普芦卡必利为二氢苯并呋喃甲酰胺类化合物，为特异性、高亲和力的5-HT 4受体激动剂。普芦卡必利通过选择性与肠内5-HT 4受体结合，诱导快兴奋性突触后电位，使肠肌间兴奋性神经元释放乙酰胆碱(Ach)增加 ［6］，结肠平滑肌发生蠕动性收缩，从而加速排便。有研究表明，普芦卡必利可加速胃排空、小肠及全部结肠运动，也有学者认为其仅对降结肠运动的促进作用最大 ［7］。欧洲及加拿大学者分别于2009、2011年将普芦卡必利用于泻剂治疗无效的女性慢性便秘患者，发现口服避孕药对其药效发挥无明显影响 ［8］。现有研究发现，普芦卡必利对男性便秘患者同样有效，且在亚洲及非亚洲人群中的效能无明显差异 ［9］。临床推荐使用剂量成人一般为2 mg/d，＞65岁患者为1 mg/d，服用2～3 h可达到最大血药浓度，生物利用率达90%。普芦卡必利从体内清除的过程主要以原型排泄，排泄途径主要为肾脏，经尿液排出，半衰期为24 ～30 h。Winter等 ［10］发现儿童患者使用0．03 mg/ (kg·d)为起效剂量可达到与成人2 mg/d剂量相同的临床效果。多个随机双盲对照试验表明，普芦卡必利的心血管疾病并发症发生率较低 ［11］。DeMaeyer等 ［12］通过动物实验发现，普芦卡必利对猪心脏存在降敏作用(组织对药物的敏感性不会降低，重复给予不需逐渐加大剂量)，故重复给药后无明显心脏不良反应。普芦卡必利的不良反应主要为头痛、腹痛、腹泻、恶心，多发生在用药首个24 h内，多可耐受 ［13］。近期有学者报道普芦卡必利可引起不可逆的急性肾血管坏死 ［14］，提示在用药过程中应关注患者的肾脏情况。

1．3．2　Velusetrag (TD-5108)　Velusetrag (TD-5108)是一种高选择性5-HT 4受体激动剂，可加速结肠运动。Goldberg等 ［15］研究发现，该药15、30、50 mg递增给药情况下，慢性便秘患者自发性完全排便(SCBM)情况优于安慰剂组。Manini等 ［16］认为Velusetrag(TD-5108)单剂量给药可加速肠道排空，重复剂量给药可加快升结肠及胃排空时间。该药不良反应主要为可耐受的腹泻、头痛、恶心、呕吐等，通常发生在用药的开始。

1．3．3　Naronapride(ATI-7505)　Naronapride(ATI-7505)与西沙必利结构相似，但对hERG钾离子通道无抑制作用，故无明显的心脏不良反应。Bowersox等 ［17］研究发现Naronapride在用药后1 h即可达到最大血药浓度，半衰期为5．36 h，主要经粪便排出。目前该药临床研究较少，具体治疗效果仍待证实。

2　肠道促分泌药

2．1　肠道氯离子通道(CIC)激活剂　CIC被认为是肠道内液体运输、分泌最主要的通道，在维持肠道上皮细胞体积、调节肠道pH值方面发挥重要作用。CIC共有9个分型，其中CIC2肠道内液体运输、分泌作用最明显 ［18］。鲁比前列酮是首个用来治疗慢性便秘的CIC激活剂。其可高效激活肠上皮细胞上的CIC2，促进肠液分泌，增加大便体积，加快小肠及结肠的物质传输 ［19］，该药在患者禁食状态下还可延迟胃排空、增加胃容积 ［20］。鲁比前列酮于2006年被美国批准用于治疗成人慢性特发性便秘，2008年被批准用于治疗以便秘为主要表现的女性肠易激综合征患者 ［6］。鲁比前列酮在服药1．14 h内可达最大血药浓度，48 h左右可完全经尿液排出。该药主要不良反应为恶心，发生率约为30．9%，具有剂量依赖性，停药后可逐渐缓解，与食物一同服用时也可明显缓解。鲁比前列酮对老年慢性便秘患者同样安全、有效 ［20］。帕金森综合征(PD)患者胃排空时间延长、小肠及结肠传输时间延长、消化液分泌异常等均可导致便秘，而鲁比前列酮可明显改善这类患者的便秘症状，同时无明显不良反应 ［21］。在阿片类物质引起的胃肠道不良反应中，约40%者表现为便秘 ［22］，有研究表明，鲁比前列酮可抑制吗啡对神经系统的刺激作用，因此对于该类便秘具有一定的治疗潜能 ［23］。

2．2　鸟苷酸环化酶C(GC-C)激动剂　GC-C主要通过促进大肠埃希菌产生耐热肠毒素，间接增加肠液分泌。GC-C在肠道表面广泛分布，通过增加cGMP的合成，激活囊性纤维化跨膜通道调节因子，促进肠道内氯离子及碳酸盐释放，使大便性状变软，增加肠道蠕动频率，并可缓解便秘患者的腹部胀气等不适 ［24］。

2．2．1　林可洛德(利那洛肽)林可洛德是一种由14个氨基酸组成的短肽，为肠道内GC-C激动剂，可提高SCBM，改善大便形状，缓解腹部不适，提高患者生活质量，且现无证据表明停药后会导致便秘复发。2013年，林可洛德被美国FDA批准用于慢性便秘及以便秘为主的肠易激综合征，而在欧洲仅用于后者。推荐剂量为145 mg/d，空腹或饭前半小时口服，6岁以下儿童禁用，6～17岁儿童慎用 ［25］。Lembo等 ［26］研究表明，林可洛德145、290 mg/d持续用药12周，患者便秘症状及生活质量均明显改善。该药主要不良反应为腹泻(发生率为14%～16%)、胃肠胀气、腹痛等，由于该药口服利用率低，故对其他系统损害较小 ［27］。动物实验表明，林克洛德还可通过促进cGMP释放，达到治疗啮齿类动物内脏痛的目的 ［28］，而鲁比前列酮无治疗内脏痛的效果。

2．2．2　Plecanatide(SP-340)　Plecanatide为16个氨基酸组成的短肽，通过激活位于胃肠道黏膜上皮细胞的GC-C受体，增加细胞内cGMP的产生，激活囊性纤维化跨膜传导调节蛋白，从而促进液体及离子进入肠道管腔，加速胃肠运动，目前处于Ⅱ～Ⅲ期临床研究中。Shailubhai等 ［29］发现Plecanatide可增加SCBM，使大便性状变软，缓解不适，对溃疡性结肠炎引起的便秘同样有效 ［30］。

目前，各种肠道促动力药、促分泌药多处于Ⅱ～Ⅲ期临床研究，其安全性及有效性仍需更多研究进一步证实。上述新型药物仅有普芦卡必利在我国上市。但随着对慢性便秘发病机制的研究不断深入，将有更多疗效好、不良反应少的新药问世，给慢性便秘治疗带来新的选择。