利妥昔单抗联合环磷酰胺治疗难治性ITP疗效观察

李世俊，司玉玲，庞华

(天津市第四中心医院，天津300140)

特发性血小板减少性紫癜(ITP)是以血小板减少、骨髓巨核细胞增加或正常同时伴有成熟障碍为特征的出血性疾病。70%左右患者采用糖皮质激素、丙种球蛋白、脾切除及免疫抑制剂等常规治疗效果显著，但仍有20% ～30%的患者转为难治性ITP。2010年1月～2012年12月，我们采用利妥昔单抗联合环磷酰胺治疗难治性ITP 9例，疗效较好，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 研究对象为我院同期收治的9例难治性ITP患者，其中男3例、女6例，年龄42～87岁，平均62.4岁，病程3～22年，均符合难治性ITP诊断标准［1］;均伴有不同程度的活动性出血症状，包括皮肤出血点或瘀斑、鼻出血、牙龈出血、黑便、血尿等;血小板(1～20)×109/L。均经标准剂量糖皮质激素治疗3～6个月无效或短暂有效，2例曾应用丙种球蛋白足量治疗，3例行脾切除术后应用免疫抑制剂治疗无效。排除乙肝、丙肝、HIV、肝肾功能不全、心肺功能不全患者。

1.2 治疗方法 9例均采用利妥昔单抗联合环磷酰胺治疗:静脉滴注利妥昔单抗(滴注前采用单独静脉通道滴注地塞米松5 mg预防过敏反应)100 mg，每次滴注时间不少于1 h，每周1次，共治疗4周;同时于每周第1天静脉滴注环磷酰胺0.8 g/次;序贯口服环磷酰胺2 mg/(kg·d)，维持2～3个月。有感染倾向者进入层流病房，有出血加重倾向者及时输注血小板。定期观察血常规，每周监测肝肾功能。序贯口服环磷酰胺结束后随访6个月。

1.3 疗效观察 参照文献标准［1］判定疗效。显效:血小板恢复正常，无出血症状，持续3个月以上;良效:血小板升至50×109/L以上或较原水平上升30×109/L以上，或基本无出血症状，持续2个月以上;进步:血小板有所上升，出血症状改善，持续2周以上;无效:血小板计数及出血症状无改善或恶化。将显效及良效合计为有效，计算总有效率［(显效+良效)/总例数］，观察利妥昔单抗不良反应(寒战、发热)及复发(再次出现血小板减少、骨髓巨核细胞增加或正常同时伴有成熟障碍)情况。

2 结果

9例患者中显效3例、良效5例、进步1例。总有效率88.9%。2例首次应用利妥昔单抗时出现寒战、发热，经对症治疗后好转;3例治疗过程中出现肺部感染，转入层流病房并应用抗生素治疗后好转;1例出现消化道出血加重，予输注血小板、加强抑酸护胃治疗后好转。治疗期间复查肝肾功均无明显变化。1例患者口服环磷酰胺结束1月后出现血小板下降、消化道出血，经静脉滴注环磷酰胺0.8 g/次，每周1次，连续4周后出血症状消失，但血小板数仍未达到有效。9例患者均未出现复发。

3 讨论

ITP是一种免疫系统性疾病，主要表现为体液免疫异常［2］，体内出现针对血小板的自身抗体，该抗体与血小板膜表面糖蛋白结合，随后致敏的血小板通过Fc受体被巨噬细胞吞噬或因补体活化而破坏。但并非所有ITP患者均能在体内检测到血小板自身抗体，且自身抗体阴性者免疫抑制治疗仍然有效，提示细胞免疫异常参与了ITP的发生。Psaila等［3］发现，ITP发病中T细胞亚群数量异常及比例失衡使T细胞介导的免疫调节机制紊乱，导致B淋巴细胞激活的增加以及对血小板和巨核细胞介导的细胞毒作用。有报道［4］称急性ITP主要以体液免疫功能亢进为主，而慢性期患者以细胞免疫功能亢进为主。

利妥昔单抗是一种CD20单克隆抗体，可与B淋巴细胞上的CD20结合，引发补体和抗体依赖的细胞毒杀伤作用，抑制B淋巴细胞产生自身抗体，阻断其作为抗原提成细胞活化自身反应性T细胞，以及与致敏血小板竞争结合 Fc受体，减少血小板的破坏［5，6］;目前已广泛用于自身免疫性血液病的治疗［7～9］。环磷酰胺能抑制细胞增殖，非特异性杀伤抗原致敏的小淋巴细胞，抑制其转化为免疫母细胞，同时抑制B淋巴细胞的转化，对体液免疫和细胞免疫均有抑制作用［10～12］，目前多用于淋巴系统性疾病［13～15］、自身免疫性疾病的治疗。利妥昔单抗联合环磷酰胺可增加免疫抑制效果。本组患者总有效率为88.9%，高于目前文献报道［16，17］，证实利妥昔单抗联合环磷酰胺治疗难治性ITP疗效确切，且不良反应少。

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