口服避孕药对脂代谢影响的研究进展

王靖雯，蒋凤艳

(广西医科大学，南宁 530021)

随着我国计划生育政策的不断完善及文化教育水平的不断提高，越来越多的女性开始选择适合自己的避孕方式。口服避孕药具有简单、安全、可靠等优点。据统计，全世界约有10亿妇女选择口服避孕药为主要避孕方式，仅次于女性绝育术(占19%)和宫内节育器(占13%)［1］。但调查发现，我国长效避孕措施(男女性绝育术、宫内节育环)构成比高，口服避孕药(短效避孕措施)在19～45岁的女性中所占的比例并不高［2］。原因可能为政府长期推行以长效为主的避孕措施及国人对激素类药物的认识存在误区，认为激素类避孕药的不良反应大，可引起内分泌失调，影响受孕及导致胎儿畸形等。现就口服避孕药对脂代谢的影响及其机制综述如下。

1 口服避孕药的种类及其成分

口服避孕药包括短效、长效两种。短效口服避孕药是雌、孕激素组成的复合制剂，其中雌激素成分为炔雌醇，孕激素成分各不相同，从而构成不同的配方及制剂。常用的孕激素有17-α羟基孕酮、19-去甲基睾酮、17-α螺甾内酯类的衍生物等，一般分为四代:第1代为炔诺酮、甲地孕酮等，其有较高的雄激素受体亲和力，雄激素的活性高;第2代有炔诺孕酮、左炔诺孕酮等，其孕激素活性为第1代的5～10倍，但其雄激素活性明显减弱;去氧孕烯、孕二烯酮等为第3代孕激素，几乎无雄激素效应，相对于前两种效果好;最近研究的17-α螺甾内酯类衍生物被称为第4代孕激素，其化学结构近似于安体舒通，可通过对醛固酮的拮抗作用，产生抗盐皮质激素的作用，其还具有抗雄激素的作用［3，4］。长效口服避孕药由长效雌激素和人工合成的孕激素配伍而成，其雌激素为炔雌醇环丙醚，简称炔雌醚。

口服避孕药从1960年6月在美国上市至今，经过不断完善，耐受性、安全性逐步提高。其主要的发展趋势为降低了激素剂量，研制了活性更强的孕激素。四代口服避孕药，不但减少了雌激素的含量，降低了心血管意外的发生危险，同时孕激素活性增强，雄激素活性减弱，故减少了体质量增加、痤疮等不良反应［5］。四代口服避孕药的成分及含量对比如下［6］:第一代:Enovid-10(雌醇甲醚0.15 mg、异炔诺酮9.85 mg)，复方炔诺酮片(炔雌醇0.035 mg、炔诺酮0.6 mg)，复方甲地孕酮片(炔雌醇0.035 mg、甲地孕酮1.0 mg)。第二代:复方左炔诺孕酮(炔雌醇0.03 mg、左炔诺孕酮0.15 mg)。第三代:妈富隆(炔雌醇0.03 mg、去氧孕烯0.15 mg)，敏定偶(炔雌醇0.03 mg、孕二烯酮0.075 mg)。第四代:优思明(炔雌醇0.03 mg、屈螺酮3.0 mg)。

口服避孕药的避孕作用机制:①雌孕激素负反馈抑制下丘脑释放促性腺激素释放激素(GnRH)，从而抑制垂体分泌促卵泡刺激素(FSH)及黄体生成激素(LH)，同时直接影响垂体对GnRH的反应，阻止排卵前LH的高峰，排卵受到抑制;②孕激素可使宫颈黏液分泌减少，黏稠度增加，拉丝度减低，不利于精子的穿透;③抑制子宫内膜增殖的变化，使子宫内膜与胚胎发育不同步，不利于受精卵着床;④在雌孕激素的作用下，输卵管上皮纤毛功能、肌肉节段的运动和输卵管液体分泌均受到影响，改变受精卵在输卵管内的正常运行，干扰受精卵着床。

2 口服避孕药对脂代谢的影响

血脂的来源有外源性(从食物摄取的脂类经消化吸收入血)、内源性(由肝脏、脂肪细胞及其他组织合成入血)两种，血脂主要由血中的 TC、TG、HDL、LDL、载脂蛋白 A1(apoA1)及载脂蛋白 B(apoB)等组成，而其中胆固醇常与HDL、LDL结合，分别以HDL-C、LDL-C的形式存在于血液中。血脂紊乱是冠状动脉疾病发生的危险因素。低水平的HDL-C，高水平的TG，特别是LDL的升高与冠状动脉疾病有密切关系。研究显示，若是增加0.01 g/L的HDL，则将降低3%～5%的冠状动脉疾病发生的危险性;而若降低0.01 g/L的LDL-C，则会降低2%的冠状动脉疾病发生的危险性［7］。

2.1 口服避孕药对健康女性血脂的影响 口服避孕药的临床活性由雌孕激素决定。雌激素可促进肝脏HDL的合成，并且通过合成LDL受体，抑制LDL的合成，降低循环中胆固醇水平，但亦可增加TG的水平［8，9］。雌激素对 HDL-C的影响存在剂量依赖性。早期口服避孕药含有高剂量的雌孕激素，虽然利于避孕，改善月经，但长期研究发现，其增加了患者患心血管疾病的风险，特别是增加了患静脉血栓的危险性。研究［10］发现，高剂量口服避孕药组葡萄糖的耐受性与HDL-C水平下降(P＜0.05);TG水平在高剂量口服避孕药组、低剂量口服避孕药组均明显增加(P＜0.05);而单纯孕激素口服避孕药组血脂水平与空白对照组相比无明显变化。提示口服避孕药可能会损坏机体葡萄糖耐受性，降低HDL-C水平，而单纯的孕激素无此作用。但HDL-C水平与雌激素的剂量有关，含高剂量雌激素的口服避孕药会导致HDL-C水平降低，TG水平升高，而低剂量的口服避孕药只会导致TG水平升高。因此，减少口服避孕药中雌激素的剂量可通过改善葡萄糖和脂蛋白的代谢而减少患心血管疾病的危险。

口服避孕药不断更新，雌激素的剂量不断降低，减少了其高剂量带来的不利影响，因而孕激素对脂蛋白代谢的作用变得突出［11，12］。孕激素对血脂的影响取决于其类型。吴玉璘等［13］对连服国产低剂量复方18-甲基炔诺酮(炔雌醇30 μg/18-甲基炔诺酮300 μg)的妇女进行评价发现，与对照组相比，服用复方18-甲基炔诺酮5～25年的妇女血清脂质水平均有不同程度升高，TG、HDL-C和脂蛋白(a)水平均显著升高(P＜0.05)，但服用15年内对 TC和LDL-C的作用强于HDL-C，服用时间＞15年者，其血清Lp(a)水平显著增高，提示长期服用国产低剂量复方18-甲基炔诺酮可能对心血管系统产生不利影响。

Cagnacci等［14］用 20 μg 的 EE/0.15 去氧孕烯(DSG)和30 μg的EE/2 mg醋酸氯地孕酮(CMA)分别给予14名月经规则的女性服用6个月，在服药前两组各项指标具有同质性，6个月后发现，EE/DSG组的女性TG、TC、HDL-C水平较服药前明显升高(P 均 ＜0.05)，而 LDL-C、HDL/LDL、apoA1、apoB、apoA1/apoB均无明显改变;EE/CMA组女性TC、TG、HDL-C水平亦较服药前明显升高(P均＜0.05)，虽然LDL-C的改变无统计学意义，但HDL/LDL 值明显升高(P ＜0.05)，apoA1、apoA1/apoB 亦明显升高(P均＜0.05);此外，EE/DSG组胰岛素的敏感性降低，而EE/CMA组并无明显改变。提示口服避孕药中雌激素有升高HDL-C、TG、降低LDL-C水平的作用［15］，而雄激素则作用相反。在研究中HDL-C、TG水平的升高可能是雌激素诱导的，但EE/CMA 组中 HDL/LDL、apoA1、apoA1/apoB 明显升高可能是因为这组中雌激素水平稍高，且CMA是17-羟孕酮的衍生物［16］，具有抗雄激素的活性，可协同雌激素的作用;而DSG为第三代孕激素，属于19-去甲基睾酮的衍生物，残留有雄激素的活性［17］，而雄激素可增加肝脏LDL的合成，减少VLDL和HDL合成。因此具有雄激素活性的孕激素可拮抗雌激素的作用而产生类似于雄激素的效应，不利于血脂代谢。

左炔诺孕酮(LNG)亦属于19-去甲基睾酮衍生物，且其雄激素活性较DSG强，研究发现含有LNG的口服避孕药可降低HDL-C、apoA1，明显升高LDLC水平，但CMA升高TG的能力较LNG强，原因可能是雄激素活性强的孕激素可上调肝清道夫受体B1水平、增加肝脂肪酶的活性［18］，从而降低 HDL的水平;同时肝脂肪酶亦是水解TG的关键酶，因此，具有雄激素活性的孕激素可加速TG的分解，减小TG脂蛋白池，从而缓解雌激素升高TG水平的效应［19］。严重的高TG血症患者可用具有雄激素活性的孕激素缓解。屈螺酮是17-α螺甾内酯类衍生物，是一种新型的孕激素，具有对抗雄激素和盐皮质激素的作用，其抗雄激素的活性与自发周期中黄体期孕激素的生理效应相似。研究［20，21］表明，含有屈螺酮的口服避孕药优思明对脂代谢的影响较小，可升高HDL-C及TG水平，而对TC、LDL无明显影响;同时由于DRSP具有抗盐皮质激素的作用，可诱导钠的排泄，改善雌激素引起的水钠潴留。

2.2 口服避孕药对多囊卵巢综合征(PCOS)患者血脂的影响 PCOS是一种在年轻妇女中常见的内分泌紊乱综合征，持续性无排卵、雄激素过多和胰岛素抵抗是其重要的特征。在PCOS患者中，70%伴有脂代谢紊乱，常见的类型为TG、LDL-C升高，HDL-C降低。目前口服避孕药是治疗PCOS的主要药物。覃钰芹等［22］在比较优思明与达英-35治疗PCOS的临床疗效时发现，接受达英-35治疗的患者 TC、LDL-C、HDL-C水平均升高，但优思明治疗的患者TC、HDL-C水平升高，LDL-C的水平无明显变化。

综上所述，口服避孕药对脂代谢的影响与雌孕激素的剂量及类型有关。低剂量的雌激素可升高HDL、TG水平，降低LDL水平，而大剂量的雌激素可能产生不利作用，导致HDL降低。19-去甲基睾酮衍生物通常表现出雄激素样活性，拮抗雌激素的作用，诱导血脂成分发生变化，降低HDL、TG水平，升高LDL水平，从而增加患心血管疾病的风险;而17-α羟基孕酮衍生物及17-α螺甾内酯类衍生物(屈螺酮)无雄激素样活性或轻微雄激素样活性，对脂代谢的影响小，对心血管具有保护作用。此外，口服避孕药除具有避孕作用外还有其他效用，如调整月经周期、预防异位妊娠、治疗子宫内膜异位症、治疗功能失调性子宫出血、降低卵巢癌及子宫内膜癌的发病率、减少盆腔炎及PCOS的发生、治疗青春期痤疮和多毛、防治骨质疏松等［23］。因此，可以加大对女性朋友关于口服避孕药知识的宣传力度，降低国人对激素类药物的误解，提倡女性选择含雄激素活性较小的孕激素为主的口服避孕药。由于口服避孕药具有一定的禁忌证，建议选择以口服避孕药为主要避孕方式的女性在服用药物前先了解此药物的禁忌证，并在专科医生的指导下正确用药，定期监测血脂，及时发现异常并进行治疗。

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