轴后多指（趾）的基因调控研究新进展

摘要:轴后多指(趾)是常见的先天畸形。肢端发育通过复杂的细胞间通讯和基因表达网络来调控，其中任何一个基因的突变将可能导致不同类型多指(趾)或其他肢端发育异常。综合征型轴后多指(趾)的基因调控主要与Shh-Gli3通路的基因有关。通过家系分析发现5个非综合征型轴后多指(趾)基因座，仅有一个家系的Gli3基因被确定与发病有关。

doi: 10．3969/j．issn．1002-266X．2015．38．039

文献标志码: A

文章编号: 1002-266X(2015)38-0091-03

通信作者:于松

轴后多指(趾)是最常见的先天畸形之一，围产期多指(趾)发生率1%～2%，居围产期新生儿先天畸形的第三位 ［1，2］。多指(趾)独立发生即为非综合征型多指(趾)。多余指在拇指侧称为轴前多指(趾)(PPD)，多余指在小指侧称为轴后多指(趾)(PAP) ［3～5］。轴后多指(趾)在临床上被分为发育完全的多指(趾)和发育不完全的多指(趾) ［6，7］。遗传因素是导致多指(趾)最主要的原因 ［8～10］。在肢端形成的过程中，细胞在腹背轴、前后轴和远近轴上迁移、增殖和分化;从细胞聚集成肢芽，从肢芽发育成骨骼、血管、神经和肌肉，并形成具有特定外形和数目的手足。这一发育过程通过复杂的细胞间通讯和基因表达网络来调控。其中任何一个基因的突变将可能导致不同类型多指(趾)或其他肢端发育异常 ［11～16］。近年来有关轴后多指(趾)遗传调控机制的相关研究较多，现综述如下。

1综合征型轴后多指(趾)的基因调控

尽管调控指端发育的基因彼此间相互作用，但是与轴后多指(趾)分子基础最相关的是前后轴的相关基因。众所周知，Shh-Gli通路与前后轴的生长模式相关。与轴后多指(趾)相关的单基因突变直接或间接与Shh-Gli通路相关。Shh-Gli通路36个基因相关的综合征中，其中16个(44%)与纤毛疾病相关，20个(56%)与纤毛疾病不相关。其中大多数的基因与胚胎的生长和发育有关。Shh-Gli3通路是轴后多指(趾)最常见的信号通路。

与纤毛功能紊乱有关的遗传综合征被称为纤毛类疾病，其中大多数与轴后多指(趾)有关。大多数与纤毛类疾病相关的基因协同工作，这个基因组中的任何缺陷将直接或间接导致全部纤毛功能紊乱。这就是不同纤毛类疾病临床表型重叠的原因。与前后轴模式相关的基因是轴后多指(趾)分子病原学的原因。纤毛涉及与肢体前后轴模式相关的基因。Shh-Gli3激活的Ptch转录途径是最重要的途径，其与轴后多指(趾)和前后轴模式控制有关。Shh、Ptch1、Smo、Gli3是Shh-Gli3通路中最主要的基因。在前后轴模式中成骨蛋白(BMP)和视黄酸也是必要的，但是它们与轴后多指(趾)的关系文献中没有报道。Ptch1、Smo是这条通路的中间基因，它们在Shh-Gli3通路中起抑制作用。轴后多指(趾)中没有报道这些相关基因的突变。在Ptch1和Smo中纯合子的突变在胚胎的生长发育过程中是致命的，单倍剂量不足没有影响这个模式的长期过程 ［18，19］。

Gli3基因是这个通路中最重要的基因，它的突变可导致轴后多指(趾)发生。在没有Shh信号的情况下，Gli3R是一个抑制物形式。Shh-Ptch相互作用导致Pich解除了对Smo的抑制作用，Smo激活Gli3R变为有活性的Gli3A。Gli3作为一个双重作用的转录因子。Gli3R和Gli3A两种形式及其Gli3R/Gli3A的比例直接与指(趾)的类型与数目有关 ［20，21］。Gli3R/Gli3A比例的确切调节机制仍不明确。

Shh信号通路需要纤毛作为信号 ［22，23］。因此，Shh-Gli3信号通路通过改变Gli3R/Gli3A的比例引起与轴后多指(趾)相关的大多数纤毛类疾病的发生。细胞缺少纤毛或改变细胞纤毛内转运蛋白(IFT)引起Gli3处理的变化，不能开始Shh信号转导 ［24，25］。与单基因突变相关的轴后多指(趾)直接或间接改变了Gli3信号转导。

单基因突变不同于纤毛类疾病相关的轴后多指(趾)，被归于非纤毛类疾病。在这个基因组中，与Shh-Gli3通路功能相关的基因有Gli3、LMBR1、DHCR7、GDF5和TGFBR1、2基因，属于转化生长因子β信号通路。然而WNT7A和FGFR2基因都属于WNT和FGF信号通路。尽管在肢体的生长发育过程中WNT7A和FGFR2基因与Shh通路相互作用，但是关于轴后多指(趾)确切的分子机制仍不清楚。

2非综合征型轴后多指(趾)的基因调控

非综合征型轴后多指(趾)以散发病例居多，据报道，其表型遗传稳定，外显率高，提示其可能具有单一的遗传背景，这有利于对多指的发病机理和肢端发育的分子调控机制进行研究。目前，国内外对非综合征型轴后多指(趾)致病机制的研究均是通过大型家系进行基因定位为基础。目前，通过家系连锁分析的方法，共确定了5个相关基因座，分别为:①PAPA1 (7p15～q11．23，印度家系，OMIM 174200) ［26］;②PAPA2 (13q21～32，土耳其家系，0MIM 602085) ［27］;③PAPA3(19p13．1～13．2，中国家系，0MIM 607324) ［28］;④PAPA4(7q22，荷兰家系，OMIM 608562) ［29］;⑤PAPA5(13q13．3～21，巴基斯坦家系，0MIM 263450) ［30］。在这些基因座中，仅有一个家系的致病基因被确定(Gli3，位于PAPA1基因座) ［31］。

Shh基因的远程调控子ZRS突变导致轴前多指(趾)，从表型上看，非综合征型轴前多指(趾)与轴后多指(趾)相似，提示其可能涉及到相同的致病通路。因此，轴前多指(趾)研究结果对轴后多指(趾)的研究有一定指导意义。据前人的研究推测，非综合征型轴后多指(趾)的致病突变有可能为该区域的新基因，亦有可能位于基因调控区。有文献通过连锁分析确定非综合征型轴后多指(趾)家系致病突变肯定位于19号染色体的PAPA区域内。但人的19号染色体以基因密度最高、基因家族多、GC含量高而著称 ［32］。新的分子生物学技术，即目标序列捕获测序技术，为此类突变检测提供了工具，为肢端发育的深入研究提供可能。

3　小结

前后轴模式相关的基因导致了综合征型轴后多指(趾)的发生。过去认为Gli3基因的调节异常和突变与综合征型轴后多指(趾)相关，现在与纤毛相关的基因与综合征型轴后多指(趾)的关系更为密切。对于非综合征型轴后多指(趾)，仅有一个家系的Gli3基因被确定，需要更进一步的研究。