中医药治疗促进脑梗死后血管新生作用的研究进展

凌 丽 方邦江

(1 上海中医药大学附属龙华医院,上海,200032; 2 上海中医药大学附属市中医医院,上海,200071)

综 述

中医药治疗促进脑梗死后血管新生作用的研究进展

凌 丽1,2方邦江1

(1 上海中医药大学附属龙华医院,上海,200032; 2 上海中医药大学附属市中医医院,上海,200071)

通过收集近年来的相关资料,总结与脑梗死后血管新生相关的调控因子及中医药治疗,包括中药、针灸、穴位埋线、穴位注射等疗法在脑梗死后对血管新生的作用,并对相关研究中尚存在的问题进行了归纳。

脑梗死;血管新生;中医药

脑梗死具有高发病率、高死亡率和高致残率的特点。急性脑梗死病灶是由缺血中心区及其周围的缺血半暗带组成。缺血半暗带的缺血程度较轻,仅功能缺损,具有可逆性,故在治疗和恢复神经系统功能上有重要作用。治疗性血管新生,改善血循环,为挽救保护半暗带,恢复缺血区脑组织的血液供应提供了新思路。近年来血管生成的微观机制与调控因素成了研究热点,中医药治疗在促进脑梗死后血管新生,改善血循环方面也发挥了明显的作用与优势。

1 血管新生的概念及过程

早在1971年,Folkman在肿瘤生长研究中首次引入了血管生成的概念,之后人们将血管新生引入缺血性脑血管疾病。血管新生可分为芽生式和分隔式(套叠式)两种模式[1]。芽生式最为常见,其过程大致可分为4个阶段:1)启动阶段,血管通透性增加，血管基底膜和基质降解;2)进展阶段,内皮细胞脱离并穿过血管壁发生迁移和增殖,形成血管芽;3)新血管形成阶段,单个血管芽生长形成管腔并与邻近的血管芽相互融合形成血管环或网;4)血管塑形和成熟阶段,血管塑形完成,血管平滑肌细胞和血管周围细胞迁移包绕血管并促使细胞外基质沉积，血管周围基膜形成。分隔式[2]即在原存在的管腔中长入柱状间质组织,分隔血管腔,局部血管网重新建立,进而形成新的血管。

在中医学中,血管新生属于“生脉”范筹,包含3个方面:1)受损组织周围脉道、络道增生;2)损伤脉道、络道再通;3)新脉、新络的生成[3],与血管新生的芽生式和分隔式相当。

2 与脑梗死后血管新生相关的因子

脑缺血后微血管新生的范围和程度直接关系到半暗带血流改善,影响着神经功能恢复,也决定着预后,与其发生机制相关的因子如下。

2.1 促进血管新生的因子

2.1.1 血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF) VEGF是内皮细胞特异性促有丝分裂原和趋化因子,在体内外都能特异地促进内皮细胞生长并诱导血管生成。动物研究发现VEGF与脑缺血损伤后血管新生密切相关：给予大鼠大脑中动脉栓塞(MCAO)模型静脉注射VEGF165治疗后可以显著提高梗死周边区血管的新生,减小梗死面积,改善神经功能缺损[4]。Dzietko等[5]亦证实脑缺血后VEGF延期治疗能减轻损伤,促进内皮细胞增殖,增加血管密度。

2.1.2 血管生成素(Ang) Ang是一种糖蛋白,属于特异性血管新生作用因子,由Ang-1、Ang-2、Ang-3和Ang-4四种组成,Ang-1和Ang-2是最重要的血管生成素。Ang-1具有促进血管新生的作用,Ang-2具有抑制血管新生的作用,通过拮抗Ang-1发挥活性,其作用依赖于VEGF的存在,破坏血管稳定性,增加内皮系统对VEGF的反应性。Ang系统通过内皮细胞特异性酪氨酸激酶受体Tie-2发挥作用。Meng等[6]研究发现,Ang-1能促进大鼠脑缺血后半暗带中内源性内皮细胞增殖和血管新生。Ang系统与VEGF系统相互补充和协调,共同调节脑缺血后的血管新生。Ang-1和VEGF的共表达增加血管屏障结构完整性和减少小鼠大脑中动脉堵塞后脑组织的萎缩面积[7]。

VEGF和Ang是2种主要的血管特异性生长因子,除此之外碱性成纤维细胞生长因(bFGF)、血小板衍生内皮细胞生长因子(PD-ECGF)、肝细胞生长因子(HGF)、转化生长因子(TGF)、基质金属蛋白酶(MMPs)、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、白细胞介素(IL)、缺氧诱导因子(HIF-1)等因子和其受体的表达在脑梗死后均有不同程度的增高。

2.2 抑制血管新生的因子 内源性的血管新生抑制因子主要是由多种具有抗增生和促凋亡作用的多肽和调节因子组成,主要通过影响促新生因子与其受体结合或其下游促增生信号,或者自身促进内皮凋亡而发挥作用。

2.2.1 凝血酶敏感蛋白(Thrombospodin,TSP) TSP是一类具有抗血管新生活性的分泌蛋白,TSP-1和TSP-2是主要的内源性血管新生抑制物质。TSP-1通过其C末端与bFGF结合,抑制了bFGF与其受体的结合,从而抑制内皮细胞的增生反应[8]。TSP-1和TSP-2在mRNA和蛋白水平有不同形式的表达,二者的表达可能终止中风后血管新生[9]。王连渠[10]等研究表明膀胱移行细胞癌组织中P53蛋白表达增高而可能使TSP-1表达降低,从而促进了肿瘤血管生成。

2.2.2 内皮抑素(endostatin)和血管抑素(angiostatin) Endostatin能够与VEGF的受体KDR/Flk-1直接结合,抑制VEGF引起的细胞迁移[11],还可抑制细胞周期蛋白D1的转录活性从而抑制bFGF和VEGF介导的细胞增生[12]。Angiostatin抑制血管新生的作用主要通过其分布在细胞表面的受体ATP合酶F1亚单位等完成[13]。

此外,Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶(ADAMTS)、色素上皮细胞衍生因子(PEDF)、金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP)、血小板第四因子(PF4)、血管抑制蛋白-1(VASH1)等均能抑制血管新生。

3 中医药治疗与脑梗死后血管新生

脑梗死属于中医学“中风病”范畴,中医药治疗,包括中药、针灸、穴位埋线、穴位注射等诸多疗法在中风病的治疗中发挥了巨大作用。

3.1 中药治疗 中风病的本质为正虚邪实,“正虚”主要表现为气虚,“邪实”则主要责之于痰瘀。清代医家王清任在《医林改错》中指出:“中风半身不遂、偏身麻木,是由于气虚血瘀而成”。《本草新编》谓:“中风未有不成痰瘀者也”。故益气活血、逐瘀化痰是治疗中风病的根本方法。近年来,运用中药单药或复方对脑梗死后的血管新生影响的研究渐成热点。

3.1.1 益气药 中医学认为,气为血之帅,气能生血,气虚可导致血瘀、血虚,终致血脉瘀阻、空虚,便发为缺血性脑卒中。近些年来根据“气血相生”的理论,众多学者对益气药在促血管新生机制方面做了许多研究,其结果可肯定的。黄芪:平用为补,重用为通,有益气养血、行血的功效,能通调血脉,流行经络,祛瘀而不伤正。俞鹏等[14]研究发现黄芪能明显地促进内皮细胞的增殖、迁移以及体外管腔形成,具有促血管新生效应。樊炼等[15]将黄芪多糖通过交链剂与胶原内多肽链共价结合,分别在鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)模型及SD大鼠损伤模型中观察研究其促血管新生作用,经新生血管密度及在体水平中血红蛋白含量、羟脯氨酸含量及VEGF及intergin的检测发现黄芪多糖与I型胶原联合促血管新生作用与刺激细胞VEGF及Integrinαvβ3蛋白的表达有关,且以Integrinαvβ3蛋白表达为主,而局部过高浓度的释放反而不利血管新生。人参:有补脾益肺、生津止渴、安神益智之功效,为补气佳品。人参皂苷Rg1是人参中提取出来的一种新型小分子肽。彭程飞、王艳春等[16]经实验发现人参皂苷Rg1具有促进骨髓间充质干细胞分泌VEGF的功能,并能通过激活缺氧诱导因子1α从而促进内源性血管内皮生长因子增加。

3.1.2 活血药 活血药不仅能活血行血,祛瘀通络,使瘀血去、脉络通,发挥“祛瘀血”的作用,同时能复其真气、化旧生新,发挥“生新脉”的作用。川芎:为活血化瘀常用药,临床应用广泛,现代药理研究认为,川芎可抗血小板聚集,改善微循环障碍,增加脑血流量。王硕、冯怡[17]等研究显示洋川芎内酯I对胎盘生长因子(PIGF)有明显的上调作用，通过上调PIGF而促进人微血管内皮细胞的血管生成。孟华[18]等研究表明当归、丹参、川芎对微血管内皮细胞和微血管有促进增殖的作用,是其促血管生成的作用机制之一,且当归、丹参有剂量依赖性关系。陶星[19]等研究表明川芎嗪具有促进鸡胚绒毛尿囊膜血管生成作用,川芎嗪促血管生成作用与其浓度有一定依赖关系。丹参:始载于《神农本草经》,具有活血散瘀、通经止痛、宁心安神等功效。徐杰等[20]报道丹参多酚酸盐能促进VEGF、bFGF合成、分泌,从而促进单核细胞诱导的人脐静脉内皮细胞迁移。Xu W等[21]也发现丹参酮IIA能够上调VEGF表达,促进血管新生,其机制与上调HIF-1α表达有关。丹参的众多活性成分中,丹参酮IIA、丹酚酸B、隐丹参酮、二氢丹参酮I能促进或抑制血管新生,并且丹酚酸B和丹参酮IIA对血管新生的调节具有双向性[22]。

除了川芎、丹参,当归、三七、红花也是脑梗死治疗中常用的活血化瘀药,研究[23-25]表明这些活血化瘀药都有促血管新生和保护血管的作用,表现在调节VEGF、bFGF等促血管新生因子方面,增加血管密度,促进脑梗死急性期侧枝循环的建立,从而增加脑梗死半暗带区的血流供应,减少后遗症的发生。临床上依据“气为血之帅,气行则血行”及“气能生血”的原理,补气药与活血药常配伍应用。李冰冰等[26]研究结果显示,大部分的活血化瘀药、补气活血药含药血清对人脐静脉血管内皮细胞(HUVEC)的增殖能力都有较为显著的影响,其中丹参组、川芎组、赤芍组,丹参黄芪(1∶2)组、丹参黄芪(1∶1)组、川芎黄芪(1∶2)组可明显促进HUVEC增殖能力;三棱组、莪术组、牡丹皮组、莪术黄芪(2∶1)组、三棱人参(2∶1)组、莪术黄芪(1∶1)组可明显抑制HUVEC增殖。由此可见不同的活血化瘀药和补气活血药配伍组成对HUVEC的增殖能力具有不同的促进或抑制作用,这可能是这些药物在细胞层面上促进或抑制血管生成的作用机制。

3.1.3 化痰药 石菖蒲:具有豁痰开窍,醒神益智等功效,用于急性期中风、脑功能损害。内皮素(ET)是目前所知的作用最强的血管收缩因子，广泛存在于中枢神经系统，在脑缺血时其表达明显增加，对中枢神经系统产生损伤作用。王淑英等[27-28]研究揭示石菖蒲配伍冰片能够能降低高脂血症大鼠脑组织中ET含量,并升高降钙素基因相关肽含量,有舒张脑血管、改善脑供血的作用,且能降低脑缺血再灌注大鼠脑组织中ET含量，从而减轻脑缺血再灌注后上述因素对脑组织的损伤。CD62p、CD63是最能反映血小板活化的特异指标,而血小板活化在诱导和促进血小板黏附或聚集过程中起关键作用。

3.1.4 中药复方 中药复方对脑梗死后血管新生作用的研究主要集中在具有行气活血、益气活血、逐瘀化痰等功效的复方上。高冬等[29]研究表明血府逐瘀汤通过上调VEGF-VEGFR2途径,诱导内皮细胞增殖、迁移和血管形成,促进血管新生。林凡等[30]等研究的结果表明血府逐瘀汤可能通过适度刺激人内皮细胞NO产生,发挥促进血管新生作用,又避免增生过度的不良反应。有研究表明补阳还五汤通过增加脑缺血后血管生成素-1的表达,能够促进脑梗死缺血区血管生成,从而促进脑梗死后神经功能恢复[31]。方邦江等[32-33]研究显示复元醒脑汤(人参、三七、石菖蒲、水蛭、益母草、生南星、制大黄)通过提升脑组织中基质细胞衍生因子-1/趋化因子受体(4SDF-1/CXCR4)、VEGF,促进神经干细胞归巢、脑血管新生,并能降低脑组织含水量和血-脑屏障通透性,提高脑血流量。雷燕等[34]实验证实,当归补血汤中黄芪与当归按5∶1配伍能较好地促进新生血管生成,同时表明当归补血汤原方配比为促血管新生的最佳组合。

3.1.5 中成药 中成药在脑梗死的治疗中应用非常广泛,包括中药注射液、复方片剂、胶囊、丸剂等。有研究表明丹红注射液、丹参注射液、舒血宁注射液、丹参川芎嗪注射液、复方丹参片能够上调脑梗死后脑组织中VEGF的表达及改善神经功能,保护内皮细胞功能,对于加强血管发生及神经重塑的联系有积极作用[35-39]。中成药种类繁多,研究主要着眼于活血化瘀类药物,又如灯盏细辛注射液、川芎嗪注射液、三七总皂苷注射液、血塞通软胶囊等均具有抗血小板聚集,降低血黏度,抑制血栓形成,增加脑部血流量,尽快改善和建立侧枝循环,纠正梗死区缺血缺氧,促进神经细胞功能尽快恢复的功效。

3.2 针灸治疗 近年来,越来越多的研究表明针刺可以促进脑缺血损伤部位的血管新生。Ma JX等[40]观察到针刺可促进脑缺血后缺血区周围VEGF和Ang-1的表达来引导脑缺血后的血管新生,从而减轻缺血后的脑损伤。有报道指出电针刺激大肠子午线和手厥阴心包经可以调节脑缺血大鼠的血清VEGF、脑VEGF表达和微血管数量,改善中风[41]。蒙医温针疗法有针刺与温热刺激作用。李玉棠等研究结果显示蒙医温针作用于顶会穴、赫依穴,能诱导细胞表达VEGF,促进脑微循环血液灌流,改善脑组织的缺血状态,减轻半暗带脑组织的缺血性损伤。杨珊莉等研究结果显示电针干预对脑缺血再灌注损伤大鼠的神经细胞亦有保护作用,脑梗死面积明显缩小,其机制可能是通过上调cAMP反应原件结合蛋白的表达而实现的。

3.3 穴位埋线与穴位注射 罗雄等[42]研究提示穴位埋线(胰俞、脾俞、肾俞)可纠正糖尿病发生后的血管内皮损伤及功能障碍,增加NO水平及活性,抑制血浆内皮素(ET)的合成和分泌,改善微循环,有效地防治微血管病变。穴位注射增强并延续了针刺的效能和药物对机体的作用,可以充分发挥穴位和药物的共同治疗作用。余芳等[43]运用体针加当归注射液穴位注射(双侧颈5、6夹脊穴)治疗缺血性脑卒中,通过调节ET与NO的分泌,显著改善血管内皮分泌功能。

4 中医药治疗影响脑梗死后血管新生研究中尚存在的问题

4.1 时效关系及量效关系不明确 从目前的研究来看,诸多中药在不同程度上对血管新生均有一定程度的影响,有些中药甚至已经被大量研究证实在不同的剂量范围具有双向调节作用,脑梗死后什么时间段介入中医药治疗,以及影响血管生成的量效关系均有待以后作深入的研究,以便更好的运用于临床治疗中。

4.2 多靶点、多途径机制不明确 许多中药尤其是中药复方、针刺穴位复方对血管新生的影响，存在着多靶点、多途径的调节作用,对血管生成的影响是某种药物/某个穴位起主要作用,还是多种药物/多个穴位共同起作用？各成分之间的最佳配伍、最佳比例是什么？各治疗方法之间、不同的给药途径之间是否存在多层面的相互作用和影响？因此,单纯针对单体的研究已无法真实反映临床疗效的机制,应当从与临床相似的角度和环境中研究中医药治疗对血管新生的影响作用。

4.3 研究因素单一 如对影响血管新生的生物因子的研究，主要集中在VEGF、bFGF上，对其他因子考虑较少,而血管新生是诸多调控因子的平衡,故今后的研究要考虑多因素、多调控通路的作用。

4.4 对血管新生抑制因子作用机制的研究还不完善 体内血管新生促进因子和抑制因子的平衡才能维持机体管脉系统的稳态,而目前的研究更多关注血管新生促进因子,对于血管新生抑制因子的研究相对较少,其作用机制还不甚明了,两者如何动态调节血管生成稳态同样值得关注。

4.5 缺乏安全性研究 在研究中药对血管新生影响的过程中对其可能产生的不良反应涉及得较少,而目前国家对新药的审批中更关注的就是药物的不良反应。如VEGF用于治疗性血管新生可能引起诸如致命性低血压、促进肿瘤生长等不良反应。而抑制血管新生药物的不良反应也是不容忽视的。如何避免或减少不良反应,同样值得我们思考。

5 总结

中药、针灸、穴位埋线和穴位注射等中医药传统治疗均具有激活内源性血管新生机制的作用,且临床运用具有创伤性小、不良反应小、经济有效、患者容易接受等优点,随着血管新生具体机制的深入研究,中医药治疗将可能成为未来缺血性脑血管病治疗的新方向。

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(2014-08-27收稿 责任编辑：王明)

Research Progress of Traditional Chinese Medicine Therapy in Promoting Angiogenesis after Cerebral Infarction

Ling Li1，2, Fang Bangjiang1

(1LonghuaHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTCM,Shanghai200032,China； 2ShanghaiHospitalofTCMAffiliatedtoShanghaiUniversityofTCM,Shanghai200071,China)

Regulatory factors related to angiogenesis after cerebral infarction and the effect of Traditional Chinese Medicine treatment was summarized including Chinese medicinal herbs, acupuncture and moxibustion, catgut implantation at acupoint and acupoint injection on angiogenesis after cerebral infarction through the collection of relevant information in the recent years and the existing problems in the researches were also summarized.

Cerebral infarction; Angiogenesis; Traditional Chinese Medicine

国家自然科学基金资助项目(编号:81273725);上海市教委重点创新资助项目(编号:13ZZ097)

凌丽(1981—),女,住院医师,博士研究生在读,主要研究方向:中医药治疗急性脑血管病,E-mail:ninily@126.com;地址:上海市闸北区芷江中路274号门诊六楼GCP办公室,邮编:200071

方邦江(1965—),男,上海中医药大学教授,主任医师,博士生导师,博士后合作导师,主要从事内分泌与代谢性疾病、心脑血管疾病的研究工作，E-mail:fangbji@163.com

R255.2

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.03.038