脂质体在中药制剂中的研究及应用进展

民航总医院（100123）岳永阳

脂质体(liposome)是一类将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体。它所用的材料磷脂和胆固醇是生物细胞膜的主要成分，是机体内源性物质，具有良好的生物相容性和可降解性，无毒无免疫原性；脂质体的组成结构和生物细胞相似，易与细胞发生吸附、融合、脂交换、内吞而被细胞摄取；与此同时，它具有一定的弹性和变形性，比相同粒径的其他类型的纳米粒容易进入病灶组织[1]。脂质体具有的双层膜结构，它既可以携带水溶性药物（如氨基酸，多肽，蛋白质等），将药物包封在微水相内，也可以携带脂溶性物质，将药物增溶在双层膜之间。基于以上诸多优势，脂质体在载药系统研究领域中备受关注。在20世纪70 年代，Bangham和Ryman就已经提出将其作为抗癌药物载体[2]。脂质体作为药物载体的相关技术现在已经基本成熟，美国FDA至今已经批准了两性霉素B脂质体、阿霉素脂质体、柔红霉素脂质体等多个脂质体制剂上市；在我国静脉注射用紫杉醇脂质体已在2000年被批准上市，此外还有多个脂质体制剂的开发已进入临床试验阶段[3]。由于中药化学成分的复杂性，较之西药，中药脂质体的研究要困难得多。目前，中药脂质体的研究和应用还处于初级阶段。本文就收集近年来有关中药脂质体制剂的研究作一简要介绍。

1 新型脂质体的研究近况

早期的脂质体是普通脂质体，是以磷脂、胆固醇为膜材料，由传统方法(如注入法、薄膜分散法、冷冻干燥法、逆相蒸发法、水化法) 制备而成[4]。近年来，为满足更多的制剂需求，药学工作者对脂质体的组成及表面修饰进行了大量的研究，制备了如pH 敏感脂质体、热敏脂质体、长循环脂质体、前体脂质体、光敏脂质体、磁靶向脂质体和受体脂质体等新型脂质体。

1.1 长循环脂质体(l o n g-c i r c u l a t i n g liposomes) 用聚乙二醇衍生物修饰脂质体，可以增加脂质体的亲水性，减少载药脂质体脂膜与血浆蛋白的作用。这种载体可避免单核-巨噬细胞系统的吞噬，延长在体内循环系统的时间，所以又被称为隐形脂质体[5]。

1.2 磁性长循环脂质体(Magnetic longcirculating liposomes) 将这种具有理化和主动双重靶向性的新型脂质体作为载体，可以增强药物在血浆中的稳定性，有助于药物向肿瘤组织靶向性聚集。同时磁性长循环脂质体可降低药物对心、肺、肾等器官的毒性[6]。

1.3 免疫脂质体(immune liposomes) 在脂质体表面接上某种抗体，能对靶细胞具有分子水平的识别能力，从而提高脂质体的专一靶向性[7]。

1.4 热敏脂质体(thermosensitive liposomes) 又称温度敏感性脂质体，是一种能在温热条件下释放药物的脂质体。与普通脂质体相比，热敏脂质体具有更强的组织靶向性和控释特性。在高于脂质体相变温度的加热温度下，热敏脂质体携带的药物迅速释放于加热部位而产生热靶向作用[8]。

1.5 pH敏感脂质体(pH sensitive liposomes) pH敏感脂质体是根据肿瘤间质液的pH比周围正常组织显著低的特点设计而成。这种脂质体在低pH的环境下可释放药物，通常采用对pH敏感的类脂(如DPPC、十七烷酸磷脂)作为类脂质膜[9]。

1.6 光敏脂质体（photoallergic liposomes） 光敏脂质体是将含光敏物质(如β胡萝卜素，全反视黄醇)的药物包裹在脂质体内，当在一定波长的光照射下，脂质体膜与囊泡物质间或脂质体之间发生融合作用而释放药物于照射部位，达到药物的靶向释放[10]。

1.7 柔性脂质体（flexible liposomes）柔性脂质体包括传递体(transfersomes)和醇质体(ethosomes)。传统脂质体大多仅能滞留在皮肤表层，较难进入血液循环，而柔性脂质体可显著提高局部药物浓度，并可将药物穿透至皮肤深层，甚至进入血液循环，从而达到增强疗效的作用[11]。传递体促进药物经皮通透的机制是角质层水合梯度与传递体变形作用。醇质体的促透机制和乙醇以及囊泡结构有关，乙醇一方面改变角质层脂质分子的紧密排列，增加了脂质流动性，另一方面增强了醇质体膜的柔性和流动性，更易于变形，通过比其粒径小的间隙到达皮肤深层。另外，醇质体可与角质层脂质甚至细胞膜发生融合而释放药物，从而增强透过性[12]。

1.8 多囊脂质体（multvesicular liposomes） 它以较大的内水相体积可以容纳多量药物，尤其适合水溶性中药成分，在其内部各自独立的囊泡中形成药物的储库，在给药部位不断释放出包封的药物。多囊脂质体多采取肌肉注射、皮下注射或敏感部位注射给药，与脂质体凝胶制剂相结合还可能发展出适合于粘膜或者腔道给药的更长效的制剂[13]。此外，还可以发展多囊脂质体的原位凝胶制剂，由于凝胶网络骨架结构的支撑，有效地解决了药物渗漏、脂质体聚集和破裂等问题。而且凝胶基质可以限制脂质体的运动，保护脂质体免受外界环境的影响，限制脂质体中药物的扩散，从而实现对药物的缓释和控释[14]。

2 中药脂质体给药体系的研究

2.1 口服给药 丹酚酸类成分水溶性强，口服胃肠吸收差，静脉注射给药后也会很快被代谢消除。采用逆向蒸发法将其制成丹酚酸类脂质体后，延长了丹参酚酸类成分在体内的滞留时间，提高了血药浓度，起到了延长疗效的作用[15]。小檗碱口服不易吸收，而静脉给药又可引起血管扩张，血压下降等不良反应。大豆磷脂作为生产脂质体的重要原料，有较强的亲脂性，可以改善药物在胃肠道的吸收。在此基础上，刘衍兴等人[16]将小檗碱与大豆磷脂复合制成小檗碱脂质体，并比较了小檗碱及其脂质体的降血糖作用，结果表明脂质体有效地提高了天然活性成分的体内吸收，显著地改善了其生物有效性，增强了药理作用。

2.2 皮肤给药 脂质体具有与人体皮肤非常相似的特性，用于透皮能提高药物渗透进入皮肤，远优于其它基质，且无毒副作用。冯淑华等[17]用正交设计优选白鲜皮脂质体的处方及制备工艺，并用扫描电镜观测其外观、大小及分布，用微型凝胶柱以白鲜碱为指标，以紫外分光光度法测定其包封率，所得脂质体外观圆整，分布较均匀，包封率高，将其制备成凝胶剂，为半透明黏稠状胶体， 稳定性良好，动物刺激性试验表明本品对家兔皮肤无刺激。张路等[18]采用薄膜-超声分散法制备纳米马钱子碱脂质体，与马钱子碱溶液相比，脂质体有更高的离体皮肤透过率和在皮肤组织中低积聚的特点。新的研究发现，经皮给药要克服皮肤的屏障作用，电致孔被认为是有可能实现大分子透皮传输的方法之一。电致孔形成的临时局部传输区域的直径可达几十微米，而磷脂是一种生物性相容性很好的表面活性剂[19]，提示应用带负电荷的磷脂制备载药脂质体，在药物速释制剂中具有很广阔的应用空间和巨大潜力。

2.3 静脉注射 灯盏花素(breviscapine)是菊科植物灯盏细辛中提取的黄酮类有效成分，临床上用于治疗脑血栓等脑部疾病。药物在小鼠脑部的分布结果显示[20]，静脉注射灯盏花素脂质体组与普通注射液组在脑部AUC的比率为(443.4±92.3)%，可见灯盏花素脂质体静脉注射给药后具有显著的脑靶向性及增效作用。

2.4 鼻腔给药 脂质体在经鼻给药系统中可延长药物在鼻腔内的置流时间、防止药物被鼻黏膜降解，加速药物通过鼻黏膜吸收、持续缓慢释药、减少对鼻黏膜的刺激性和毒性。如尼莫地平冻干脂质体、硝苯地平脂质体制剂等具有良好的鼻黏膜吸收。通过鼻腔给药可以治疗局部鼻腔疾病，还可以用于一些突发状况和救急，例如急痛和心脏病突发等[21]。开窍中药具有开窍醒神、启闭回苏的作用，是治疗脑部疾病的常用药。开窍药中常用的麝香、冰片不仅可单独使用，还能配伍复方起协同作用。将现有的治疗脑部疾病的单味中药或复方改良成经鼻给药脂质体制剂，可以改善药物的生物利用度、避免首过效应等。中药经鼻给药有通窍祛闭、宣畅气机、益气固脱的功效，尤其在患者神昏口噤的情况下，更是治疗脑部疾病的一种很好的给药途径[22]。

2.5 肺部给药 肺部给药是蛋白质和多肽类良好的非注射给药途径。蛋白类及多肽的分子量大，亲水性强，难以透过胃肠道黏膜吸收，易被胃酸及胃肠道内的各种蛋白酶和肽酶分解，口服生物利用度很低，脂质体是目前研究较多的肺内给药系统。肺泡表面的表面活性物质是磷脂，主要成分是二棕榈酰磷脂酰胆碱， 脂质体膜材的主要成分也为磷脂，因此脂质体与肺泡生物相容性好、给药后不易引发毒性反应和免疫反应；药物包封于脂质体中能降低药物对肺粘膜纤毛的毒性、降低对肺的刺激和损伤；脂质体能降低药物的消除速率[23]。粉防己碱用于治疗矽肺，疗效确切，起效快，但需长期给药，对组织细胞毒性较大。脂质体包裹粉防己碱对大鼠肺泡巨噬细胞的毒副作用研究表明，粉防己碱对细胞吞噬功能的影响得到了改善， 使细胞对酵母的吸附率明显增加，削弱了粉防己碱对细胞内环境渗透压的干扰，并减弱了其对细胞骨架修饰调控能力的损伤。脂质体在保留抗矽肺疗效的同时，明显降低对组织的细胞毒性作用[24]。

2.6 眼部用药 脂质体由磷脂双分子层组成，类似于生物膜，易于生物融合，滴入眼部无异物感，同时能提高药物跨角膜转运效率。邓赟等[25]采用逆相蒸发法制备葛根素脂质体，形态圆整，平均粒径为195.7 nm，药物包封率为48.3%；葛根素脂质体制剂在兔泪液中代谢药动学参数MRT、AUC分别为葛根素滴眼液的3.89倍和3.06倍。葛根素脂质体滴眼液，提高了药物在泪液中的浓度，延长了滞留时间，提高了生物利用度。

中药脂质体的研发已经有了很大进展，但目前仍然存在很多问题。首先，大多数研究还处于实验研究阶段，投入实际生产和临床应用的很少；其次，文献报道了大量的中草药活性成分脂质体的制备方法和药剂学评价，有关体内药代动力学方面的研究甚少；最后，如何提高中草药脂质体的载药量、包封率、稳定性以及质量控制都是今后需要解决的关键问题。