甘草酸二铵肠溶胶囊治疗脂肪性肝病疗效Meta分析*

霍晴，古赛

甘草酸二铵肠溶胶囊治疗脂肪性肝病疗效Meta分析*

霍晴，古赛

作者单位：400016重庆市重庆医科大学附属第一医院消化内科

第一作者：霍晴，女，医学硕士。主要研究方向:肝代谢障碍。E-mail:huoqingchongyi@163.com

【摘要】目的评价甘草酸二铵肠溶胶囊治疗脂肪性肝病的疗效和安全性。方法检索Pubmed、OVID、EMBASE、Cochrance Library、中国知网、万方、维普收录的2014年6月前发表的关于甘草酸二铵肠溶胶囊治疗脂肪性肝病的随机对照试验，采用Revman 5.0软件进行Meta分析。结果共有5个研究（376例患者）纳入评价。甘草酸二铵肠溶胶囊治疗组综合疗效（OR=2.19,95%CI 1.19～4.06，P=0.01）和症状改善情况（OR=3.85，95%CI 2.07～7.16，P<0.0001）都优于一般保肝药治疗的对照组；治疗组在改善肝脏酶学指标、降低主要血脂方面优于对照组，丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰转肽酶、血清总胆固醇、甘油三酯的权重均数差（WMD）分别为-15.65（95% CI-21～-10.29，P<0.00001）、-17.56（95% CI-25.99～-9.14，P<0.0001）、-7.18（95% CI-11.94～-2.42，P=0.003）、-1.01（95%CI-1.84～-0.18，P=0.02）、-0.77（95%CI-0.92～-0.61，P<0.00001），而高密度脂蛋白、低密度脂蛋白的WMD分别为-0.01（95%CI-0.1～0.14，P>0.05）、0.04（95%CI-0.30～0.38，P>0.05），表明治疗组和对照组在降低HDL-L、LDL-L方面无明显差异；治疗组B超检测肝脏形态改善率为50%，显著高于对照组的26.7%（P=0.0007）；治疗组总不良反应发生率为11.19%，略高于对照组的1.44%（P=0.005）。结论甘草酸二铵肠溶胶囊（天晴甘平）可明显改善脂肪性肝病患者的临床症状、肝功能、血脂指标和B超下的肝脏形态。

【关键词】脂肪性肝病；甘草酸二铵肠溶胶囊；治疗；Meta分析

脂肪性肝病（Fatty liver disease，FLD）是由各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多造成的肝脏疾病。近年来，随着现代生活方式的改变，FLD的发病率呈逐渐上升趋势，已成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，被公认为隐匿性肝硬化的常见病因[1]。针对FLD的治疗，除调整饮食和增加运动外，可以辅以药物治疗。数项研究报道，甘草酸二胺肠溶胶囊对FLD患者有保护作用[2]，但报告的疗效不一。本研究应用Meta分析评价了甘草酸二胺肠溶胶囊治疗脂肪性肝病患者的疗效和安全性，现报道如下。

1　资料与方法

1.1文献检索、筛选和资料提取系统检索Pubmed、OVID、EMBASE、Cochrance Library、中国知网、万方、维普数据库建库至2014年6月的文献。英文检索词为：“diammoniumglycrrhizinate”、“fatty liver”；中文检索词为：甘草酸二铵（天晴甘平）、脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病。有关天晴甘平治疗脂肪性肝病患者的临床随机对照试验。脂肪性肝病诊断均符合中华医学会肝病学会脂肪性肝病和酒精性肝病学组制定的诊断标准[3，4]。干预措施为天晴甘平，对照组为安慰剂或其他作用明确的药物。疗效评价为综合疗效和（或）生化指标应答。文献不受语种限制。排除标准：应用天晴甘平治疗其它肝病或天晴甘平不作为唯一的干预措施的论文。

1.2文献质量评价采用Jadad[5]评分量表对筛选的随机对照试验进行评价，包括随机分配、盲法设置、退出和失访。总分为5分，1～2分为低质量，3～5分为高质量。

1.3统计学处理应用Revman 5.0软件进行统计分析。采用Q检验对各个研究数据进行异质性分析，检验水准为α=0.1。对研究结果间无统计学差异和临床异质性（P>0.1，I2<50%）的资料，采用固定效应模型分析，否则采用随机效应模型。对于连续性变量以权重均数差（WMD）及其95%可信区间表示；对于分类变量以比值比（OR）及其95%可信区间表示，检验水准为α=0.05。

2　结果

2.1纳入研究的基本特点共检索到符合纳入标准的文献5篇。治疗组均为甘草酸二铵肠溶胶囊（江苏正大天晴药业股份有限公司），纳入文献的基本特征见表1，质量评价结果见表2。

2.2综合疗效比较5篇文献[6～10]共纳入229例患者，其中治疗组116例，对照组113例。3篇文献[7，8，10]描述了甘草酸二铵肠溶胶囊治疗脂肪性肝病的综合疗效，其中治疗组总有效率为81.9%，对照组为67.3%。异质性检验显示差异无统计学意义，采用固定效应模型，合并OR值为2.19（95% CI 1.19，4.06），差异有统计学意义（P=0.01，图1）。

2.3症状改善情况3篇文献[7～9]描述了甘草酸二铵肠溶胶囊治疗脂肪性肝病对患者症状的改善情况。共纳入255例患者，其中治疗组133例，对照组122例。治疗组总体改善率为86.5%，对照组为63.1%。异质性检验显示差异无统计学意义，采用固定效应模型，合并OR值为3.85，95% CI（2.07，7.16），差异有统计学意义（P<0.0001，图2）。

2.4两组ALT复常率比较4篇文献[7～10]描述了两组ALT复常情况。共纳入317例患者，其中治疗组164例，对照组153例。异质性检验显示差异无统计学意义，采用固定效应模型，合并WMD值为-15.65（95%CI -21.00，-10.29），差异有统计学意义（P<0.00001，图3）。

2.5两组AST复常情况4篇文献[7～10]描述了两组AST复常情况。共纳入317例患者，其中治疗组164例，对照组153例。异质性检验显示差异有统计学意义，采用随机效应模型，合并WMD值为-17.56（95%CI -25.99，-9.14），差异有统计学意义（P<0.0001，图4）。

2.6两组GGT复常情况3篇文献[7，8、10]描述了两组GGT复常情况。共纳入229例患者，其中治疗组116例，对照组113例。异质性检验显示差异无统计学意义，采用固定效应模型，合并WMD值为-7.18（95%CI -11.94，-2.42），差异有统计学意义（P=0.003，图5）。

2.7两组TC变化情况3篇文献[7，8、10]描述了两组TC变化情况。共纳入229例患者，其中治疗组116例，对照组113例。异质性检验显示差异有统计学意义，采用随机效应模型，合并WMD值为-1.01（95%CI -1. 84，-0.18），差异有统计学意义（P=0.02，图6）。

2.8两组TG变化情况3篇[7，8、10]文献描述了两组TG变化比较。共纳入229例患者，其中治疗组116例，对照组113例。异质性检验显示差异无统计学意义，采用固定效应模型，合并WMD值为-0.77（95%CI -0. 92，-0.61)，差异有统计学意义（P<0.00001，图7）。

2.9两组HDL-L变化情况2篇文献[8，10]描述了两组HDL-L变化情况。共纳入162例患者，其中治疗组81例，对照组81例。异质性检验显示差异无统计学意义，采用固定效应模型，合并WMD值为-0.01（95%CI -0.16，0.14），差异无统计学意义（P=0.94，图8）。

2.10两组LDL-L变化情况2篇文献[8、10]描述了两组LDL-L变化情况。共纳入162例患者，其中治疗组81例，对照组81例。异质性检验显示差异无统计学意义，采用固定效应模型，合并WMD值为0.04（95%CI -0.30，0.38），差异无统计学意义（P=0.81，图9）。

2.11 B超显示肝脏形态变化情况2篇文献[8，9]描述了甘草酸二铵肠溶胶囊治疗脂肪性肝病患者B超检查显示肝脏形态变化的改善情况。共纳入188例患者，其中治疗组98例，对照组90例。治疗组肝脏形态改善率为50.0%，对照组为26.7%。异质性检验显示差异无统计学意义，采用固定效应模型，合并OR值为2.98，95% CI [1.59，5.61]，差异有统计学意义（P=0.0007，图10）。

2.12不良事件发生率4篇文献[6～8、10]描述了两组不良事件发生情况。共纳入282例患者，其中治疗组143例，对照组139例。治疗组不良事件发生率为11.2%，对照组为1.4%，异质性检验显示差异无统计学意义，采用固定效应模型，合并OR值为5.30（95% CI 1.66，16.94），差异有统计学意义（P=0.005，图11）。

3　讨论

随着人们生活水平的提高，饮食结构和生活方式的改变，因饮酒、肥胖、高脂血症等所致的脂肪性肝病患病率不断上升，因其能进展为肝纤维化、肝硬化、肝癌而成为危害人类健康的世界性问题[11]，而早期诊治可望阻止其进展而降低死亡率。脂肪性肝病的药物治疗包括调脂和保肝两大类药物[12]，但大多调脂药对肝功能有一定的损伤，从而限制了调脂药在脂肪性肝病中的应用。

甘草酸二胺是中药甘草有效成分第3代提取物，有较强的抗炎、保护肝细胞及改善肝功能的作用，因其注射给药能导致静脉损伤和疼痛，多数不能长期静脉给药，而甘草酸二胺胶囊因其为高极性、亲水性分子，在胃肠道吸收差，降解快，生物利用度低[13]。甘草酸二铵肠溶胶囊（天晴甘平)为甘草酸二胺和磷脂酰胆碱的新型复合物，其脂溶性明显增强，生物利用度大大提高。程勇等[14]研究表明甘草酸二胺肠溶胶囊可在一定程度上降低非酒精性脂肪性肝病（Non fatty liver disease，NAFLD）大鼠血脂水平，改善胰岛素抵抗、氧化应激和脂质过氧化。

通过对甘草酸二铵肠溶胶囊治疗脂肪性肝病疗效的Meta分析显示，与对照组比较，治疗患者临床症状得到明显改善，血清ALT、AST、GGT、TC、TG水平显著下降，肝脏超声显示脂肪性肝病形态明显改善，但对HDL-L、LDL-L的影响甚微。甘草酸二铵肠溶胶囊不良反应事件发生率较对照组高，但整体发生率不是很高，可能是与对照组选取的药物不同、总体纳入研究的样本量不够大有关。

偏倚是影响Meta分析正确性的重要因素。在本次研究中存在一些缺陷，如某些研究虽提及相应的指标数据，但采取的数据表示形式不一致或数据不够详尽，导致统计时纳入困难，减少了一定的数据样本量。此外，多项研究未具体描述随机方法和随机分配方案的隐藏，易导致选择性偏倚。

甘草酸二铵肠溶胶囊在改善脂肪性肝病患者的症状、提高综合疗效、改善肝功能、降低血脂等方面作用明显。由于本系统评价受纳入文献的限制，今后需开展长期随访的大样本试验，从而进一步确定其治疗脂肪性肝病的临床应用价值。

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（收稿：2014-10-13）

（本文编辑：陈从新）

·肝硬化·

Diammonium glycrrhizinate enteric- coated capsules in treatment of patients with fatty liver disease：a

Meta- analysis

Huo Qing，Gu Sai. Department of Gastroenterology，First Affiliated Hospital，Chongqing Medical

University，Chongqing 400016，China

【Abstract】Objective To evaluate the efficacy and safety of diammonium glycrrhizinate enteric-coated capsules in the treatment of patients with fatty liver diseases. Methods All randomized controlled trials of diammonium glycrrhizinate for the treatment of patients with fatty liver disease published before June 2014 were collected by searching PubMed，OVID，EMBASE，Cochrance Library，Chinese National Knowledge Infrastructure（CNKI），Wan-fang Database and VIP Database. Statistical analyses were performed with RevMan 5.0 software. Results A total of 5 articles involving 376 patients with fatty liver disease were included. The overall efficacy [Odds Ratio （OR）=2.19，95%CI 1.19~4.06，P=0.01]and remission of clinical syndrome（OR=3.85，95%CI 2.07~7.16，P<0.0001）of patients in treatment group were better than those in the controls；Compared with patients in control group，there were greater improvement of hepatic function indicators and reduction of serum lipid in patients in treatment group；The weighted mean differences（WMDs）for alanine aminotransferase，aspartate aminotransferase，γ-glutamyltranspe-ptidase，serum total cholesterol and，serum triglyceridewere -15.65（95%CI -21～-10.29，P<0.00001），-17.56 （95%CI -25.99~-9.14，P<0.0001），-7.18（95%CI -11.94~-2.42，P=0.003），-1.01（95%CI -1.84~-0.18，P=0.02）and -0.77（95%CI -0.92~-0.61，P<0.00001），respectively；But there were no significant differences between the two groups in high density lipoprotein（HDL-L）（WMD=-0.01，95%CI -0.16~0.14，P>0.05）and low density lipoprotein（LDL-L）（WMD=0.04，95%CI -0.30~0.38，P>0.05）；Patients in treatment group had better liver morphology improvement than in controls（50% vs. 26.7%）as revealed by B ultrasound（P=0.0007）；However，the incidence of adverse effect in patients in treatment group was slightly higher than that in controls（11.19% vs. 1.44%，P=0.005）. Conclusion Diammonium glycrrhizinate enteric-coated capsules is effective in improving clinical symptom，liver function，serum lipids and liver morphology in patients with fatty liver diseases.

【Key words】Fatty liver disease；Diammonium glycrrhizinate enteric -coated capsules；Therapy；Meta -analysis

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.04.010

通讯作者：古赛，E-mail:1601792466@qq.com

*基金项目：重庆市卫生局医学科研项目（编号：NO. 2011-2-077）