双环醇治疗慢性肝病的研究进展

河北省邯郸市传染病医院（056000）王英强 王佳佳

据统计，目前我国每12位人中就有一位肝病患者。其中病毒性肝炎为家喻户晓的法定传染病，另外脂肪肝、酒精肝、药物肝发病率亦逐年上升。目前慢性肝病已给几亿家庭造成了巨大的心理压力及经济负担，社会医疗成本也不断高涨[1]。基础保肝药物有很多种，包括甘草甜素、水飞蓟素、肝细胞膜保护剂等。双环醇是一类治疗肝损伤的新药，由中国医学科学院研制。化学名称为6-甲氧羰基-6′-羟甲基-2，3，2′3′-双亚甲二氧基-4，4′-二甲氧基联苯[2]。已在14个国家获得专利[3]。研究证实：双环醇可抑制鸭病毒性肝炎模型上肝炎病毒的复制，在大鼠四氯化碳模型中发挥抗纤维化作用，对四环素诱发小鼠急性脂肪肝、小鼠慢性酒精性肝损伤及化学性肝损伤有明显保护作用[4][5][6]。现就双环醇在治疗慢性肝病方面的研究作一总结。

1 双环醇治疗慢性病毒性肝炎的研究

病毒性肝炎，特别是极容易慢性化的乙型及丙型肝炎，是当今世界的治疗难题，主要因为肝炎病毒可以嵌入人体肝细胞的DNA、RNA等生物遗传物质中，给治疗带来极大困难。目前治疗慢性病毒性肝炎的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV、HCV，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。基础治疗措施是抑制病毒复制，减轻肝细胞炎症坏死及避免反复损伤，延缓并发症的发生。目前研究证实：双环醇对乙型、丙型肝炎患者有明显降酶作用[2]。但对于是否可以抑制乙型肝炎及丙型肝炎病毒的复制，尚缺少明确的结论。

1.1 双环醇具有降低转氨酶的疗效 当肝脏发生炎症、坏死及中毒等损伤时，转氨酶就会由肝细胞线粒体内被释放入血，所以血中转氨酶水平是反映肝脏损伤的一个较敏感的指标。控制肝细胞的死亡，修复已损伤肝细胞为治疗慢性病毒性肝炎的主要目的之一。研究证实：双环醇具有清除实验动物细胞内的氧自由基，保护肝细胞膜和线粒体，减轻肝脏的炎性损伤，防止肝纤维化的作用，还可以增强肝脏蛋白质的合成作用，促进肝细胞再生。

Ⅲ期及Ⅳ临床试验均表明：双环醇可以明显改善慢性病毒性肝炎患者临床症状、降低血清转氨酶、且较少出现酶反弹现象，作用稳定。Ⅳ临床试验纳入2200例慢性病毒性肝炎患者，评价双环醇的安全性及疗效。纳入患者每日口服双环醇75mg，观察连续用药24周及停药12周后疗效及安全性。结果证实：在治疗12周时50%病人实现ALT复常，24周时60%病人复常，在70%复常病人中，结束12周后扔保持ALT稳定，无反弹。12岁以上病人口服双环醇安全有效，且青少年病人各阶段降酶疗效均优于成年人[7]。

Wen Xie ，Guangfeng Shi研究双环醇联合阿德福韦酯治疗慢性乙型病毒性肝炎疗效。选取病例数250人，对照组单用阿德福韦酯，实验组应用阿德福韦酯联合双环醇，共应用48周，评价疗效。结果发现实验组显著提高了慢性乙型病毒性肝炎患者ALT、AST复常率，高于对照组20%。组织学方面，实验组可以明显降低肝脏炎症积分及纤维化积分，且不影响阿德福韦酯抗病毒疗效[8]。

姚光弼，计焱焱等将39例丙型病毒性肝炎患者分为2组，双环醇组与安慰剂结合双环醇组。前者口服双环醇，后者前12周口服安慰剂，后12周口服双环醇，比较两者疗效。结果发现：双环醇组在服药2周时即出现ALT显著下降，12周时，ALT与治疗前比较分别为120.4 U/L±42.7U/L和57.2 U/L±31.9U/L（P ＜0.01）。安慰剂组12周与治疗前比较无差异。两组患者均口服双环醇24周，结果发现，停药后转氨酶降至正常的占64.1%，小于正常值高限1.5倍的占2.6%，大于正常高限1.5的占33.3%。停药12周后转氨酶仍正常者占41%，说明双环醇可以明显降低ALT水平，且疗效持久，不易反弹。39例患者治疗结束时仅有5例患者HCV-RNA转阴，停药3个月后其中3例再次阳转。目前尚未发现双环醇对HCV-RNA有明显疗效[9]。

1.2 不同剂量双环醇降酶方面的影响 双环醇目前成人常用剂量为每次口服25mg，日三次，且要求最少口服6个月。但对于慢性病毒性肝炎患者，肝脏长期处于炎症状态，肝细胞不断破坏、重建，肝脏微细结构的改变，有利于假小叶生成，因此快速抑制病毒，减轻肝脏炎症状态，是目前病毒性肝炎治疗的总纲。对此，郑瑞丹，杨铮等将62例慢性乙肝患者平均分为2组，1组口服150mg/日剂量双环醇，一组口服75mg/日双环醇，比较两组疗效与副作用，结果发现：两组血清转氨酶均下降，且前者更明显，不良反应方面两组无差别。因此他们建议对于慢性乙肝患者因个体化治疗，必要时可以采用推荐剂量上限口服，并按规定疗程（6个月）口服，再逐渐减量[10]。

1.3 双环醇在改善病毒学方面的研究 目前乙型病毒性肝炎国际标准抗病毒方案是干扰素及核苷酸类似物，丙型病毒性肝炎为干扰素联合利巴韦林片。但无论哪种肝炎都离不开抗炎保肝药物，那么抗炎保肝药物对病毒是否有抑制作用呢？研究证实：对于转氨酶较高的患者，双环醇在E抗原的转阴方面有辅助疗效，转氨酶较低者无疗效。在S抗原改变，HBV-DNA改变方面无明显疗效[11]。

Ⅳ临床试验纳入的2200例慢性病毒性肝炎患者口服双环醇，在改善病毒学方面，发现治疗前E抗原阳性且ALT>5*ULN者，与ALT＜5*ULN者比较，E抗原阴转率前者明显高于后者，差异有显著意义（P ＜0.01），但不能排除免疫清除期免疫应答的影响[7]。

姚光弼，计焱焱在比较双环醇与联苯双酯中发现：对于治疗前ALT水平高于200U/L者，停药12周后，双环醇组E抗原阴转率高于联苯双酯组（P值0.15），有统计学意义。但整个临床试验中，抗病毒方面（S抗原改变，HBV-DNA改变，E抗原转阴方面），双环醇组与安慰剂组比较，无统计学意义[11]。

1.4 双环醇免疫调节作用 目前研究已经证实：HBV并不引起明显的肝细胞损伤，肝细胞的损伤主要由于免疫系统介导的病理损伤，即机体免疫系统在清除HBV时产生的免疫损伤对肝细胞造成损害[1]。

其中TH1/TH2细胞失衡在乙型肝炎慢性化中起重要作用。THI细胞调节细胞免疫，参与体内的炎症反应，有利于病毒的清除。TH2细胞调节体液免疫，与乙型病毒性肝炎慢性化有关。慢性乙型病毒性肝炎患者体内TH2应答占优势。经抗病毒治疗有效的患者体内可以观察到THI细胞功能的恢复及THI/TH2平衡的改善。TH1细胞主要产生IL-2、IFN-γ、TNF-β等，TH2细胞主要产生IL-4、IL-5、 IL-6、 IL-10、 IL-13等[12]。施斌斌采用测定IFN-γ、IL-4水平的方法了解双环醇是否对乙肝患者免疫应答有影响。结果证实：经双环醇治疗后，IL4显著降低，IFN显著上升。提示双环醇可以增强THI类细胞因子功能，抑制TH2类细胞因子功能，从而发挥抗病毒作用[13]。

2 双环醇治疗慢性肝纤维化的研究

肝纤维化是指肝脏内弥漫性细胞外基质过度沉积，是慢性肝病发展为肝硬化的必经病理过程。如果此时病因得以消除并经适当治疗，纤维化可以逐渐吸收，是可逆性疾病，但如果伴有肝小叶结构破坏，则称为肝硬化，无法逆转。目前临床上常用的抗纤维化药物有干扰素，水飞蓟素等。研究证实：双环醇具有良好的抗纤维化作用。

2.1 双环醇具有抗纤维化疗效 易建华选用20例慢性乙肝患者，仅仅口服双环醇，不应用任何抗病毒药物，观察24周（150mg/天），分别于治疗前后行肝穿送检病理学检查，评估治疗前后肝脏炎症及纤维化程度，及双环醇对肝脏的影响。发现双环醇可以明显降低ALT及GGT水平，且对肝纤维化有不同程度的改善[14]。

李烨应用四氯化碳制造大鼠肝纤维化模型，随后将其分为正常对照组、模型组、双环醇组。发现双环醇组可以显著抑制大鼠大肝纤维化程度，组间比较有统计学意义[15]。

2.2 双环醇抗纤维化机制 肝脏脂质过氧化损伤是肝纤维化发生的一个重要环节，当各种病毒及炎症因子刺激肝脏引起肝脏线粒体损伤后，会导致线粒体释放谷胱甘肽减少，而后者是抗氧化防御系统的主要成分。研究发现双环醇可以对抗过氧化，减少线粒体损伤，增强线粒体膜的流动性发挥抗纤维化作用[15]。

肝脏内的kupffer细胞和浸润的中性粒细胞可以分泌TNFa，后者在介导肝脏炎症、促进纤维母细胞合成及胶原蛋白沉积中发挥重要作用。TGFb1可以调控肝细胞外基质的合成及降解。研究证实：双环醇可以降低慢性乙肝患者体内的TNFa及TGFb1，从而发挥抗纤维化作用[15]。

各种刺激因子如：病毒、炎症因子、氧自由基等都可以上调肝细胞核核因子kb，增强其结合活性，从而启动炎症及纤维化过程。研究证实双环醇可以降低肝细胞核核因子kb的结合活性，从而发挥抗纤维化作用[15]。

3 双环醇治疗非酒精性脂肪性肝病的研究

非酒精性脂肪性肝病是指除外过量饮酒和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫性大泡性脂肪变为病理特征的临床综合征，包括单纯性脂肪肝，非酒精性脂肪性肝炎及其相应肝硬化及肝细胞癌。胰岛素抵抗及遗传易感性与其发病密切相关。在控制体重及改善生活方式等基础治疗前提下，保肝抗炎药物是不可缺少的一种辅助治疗方案，特别是脂肪性肝炎及合并肝硬化的患者。

目前多烯磷脂酰胆碱为治疗非酒精性脂肪肝的推荐用药。苏红领、朱玉侠通过临床试验对比双环醇与多烯磷脂酰胆碱治疗非酒精性脂肪肝疗效。选取诊断明确非酒精性脂肪肝病人80人，均采取以减轻体重为基础的治疗，对照组口服多烯磷脂酰胆碱456mg/次，日三次，实验组口服双环醇50mg/次，日三次。24周后评价人体学指标、生化学指标及组织学指标。结果发现两组均可以明显改善肝脏的脂肪性变及炎症积分，其中ALT降低方面，实验组优于对照组，差异有统计学意义[16]。

众所周知，非酒精性脂肪肝常常合并2型糖尿病，两者均为代谢综合征的重要组分。研究证实伴有脂肪肝的Ⅱ型糖尿病患者，心血管并发症及相关死亡风险增加，肝病进展风险增加。控制体重及降糖治疗为基础治疗措施，但体重控制10%以上才可以改善肝脏炎症情况，单纯的体育锻炼无法使肝脏生化学指标改善。因此除了积极控制血糖外，应采取有效措施减轻肝脏炎症，预防肝病进展。韩英、施军平等应用二甲双胍联合双环醇治疗后发现两药联合可以明显降低患者体重指数、肝脏生化学指标，改善肝脏的炎症及脂肪性病变。证实二甲双胍联合双环醇治疗合并糖尿病的非酒精性脂肪肝患者，疗效确切，安全有效[17]。

唐韬、李燕应用四环素制作小鼠急性脂肪肝模型，再给予双环醇干预，测定小鼠肝脏内TG、CHO、GSH含量，血清脂质和转氨酶水平，研究双环醇对脂肪肝的作用。结果发现：双环醇可以显著降低肝内TG、CHO的堆积，升高GSH含量，降低血清内脂质及转氨酶水平，差异有统计学意义。且他们研究发现双环醇治疗脂肪肝的机制可能为：促进肝内脂质的氧化代谢，提高肝内VLDL的分泌速率，改善继发性脂肪变导致的氧化应激发反应[18]。

目前研究证实，双环醇治疗非酒精性脂肪肝机制可能为：双环醇可以诱导谷胱甘肽和谷胱甘肽还原酶等表达，降低体内氧化应激反应，抑制肝脏脂肪沉积。另外双环醇可以改善胰岛素抵抗，增加线粒体抗氧化能力从而减轻肝细胞脂肪堆积及进一步损伤[24]。

4 双环醇治疗酒精性肝病的研究

由于过量饮酒导致的一系列肝脏损伤统称为酒精性肝病，包括酒精性脂肪肝，酒精性肝炎，酒精性肝硬化以及肝细胞癌。戒酒是治疗酒精性肝病的根本措施，保肝抗炎抗纤维化药物主要防治酒精性肝炎及肝硬化，伴有酒精性肝硬化的患者病死率比许多常见癌症还要高。目前尚缺乏治疗酒精性肝病的特效药物。甘草酸制剂、水飞蓟素及多烯磷脂酰胆碱等保肝药物可以通过抗炎、抗氧化、保护生物膜等作用发挥保肝作用，可以改善不同阶段的酒精性肝损伤患者的生化学指标。目前这些保肝药物推荐使用于伴有生化学指标异常的酒精性肝损伤及不能长期戒酒的肝病患者的辅助治疗，意义在于改善肝组织病理学及延缓肝纤维化进展，由于肝组织病理学改变常常滞后于生化学指标改善，因此推荐此种保肝药物持续口服半年至一年左右或转氨酶将至正常后维持一段时间再停药。

莫成林、李烨连续给小鼠灌注酒精制作慢性酒精性肝损伤模型，后采用双环醇干预，比较治疗前与治疗后疗效。结果发现：双环醇可以明显减轻酒精引起的肝损伤，降低ALT水平及改善肝脏内脂肪变及细胞肿胀等病理情况。其机制可能为抑制肝内脂肪堆积，诱导GSH、GST、GR，提高机体抗氧化能力，调控参与酒精代谢的药物代谢酶，促进毒性产物的清除[19]。

马安林、郭新珍将115例酒精性肝病患者分成2组，对照组应用多烯磷脂酰胆碱（456 mg/次，3次/日），实验组应用双环醇（片50 mg/次，3次/日），观察36周。结果发现两组均可以有效降低酒精性肝病患者酶学指标，其中双环醇更明显，且双环醇可以改善肝内脂肪沉积，减轻肝脏炎症及纤维化[20]。

5 双环醇治疗药物性肝损伤的研究

药物性肝损伤通常发生于用药后5～90天，抗生素、抗癌药物及一些中草药是常见可以引起肝损伤的药物，严重者甚至引起肝功能衰竭。虽然多数药物性肝损伤有自限性，但若不及时诊断及治疗，病死率可达90%。药物性肝损伤分为急性损伤及慢性损伤，急性损伤可划分为肝细胞型、淤胆型、混合型，肝细胞型药物性肝损伤超过3个月未愈，淤胆型和混合型超过6个月未愈则发展为慢性药物性肝损伤，慢性药物性肝损伤常合并自身免疫性肝炎，治疗起来更加棘手。目前治疗药物性肝损伤的药物为稳定肝细胞、细胞器膜，减轻肝脏细胞炎症及坏死的药物，如：多烯磷脂酰胆碱，甘草酸苷类，熊去氧胆酸等。那么双环醇是否可以用来治疗药物性肝损伤呢？

陈燕琴、高同军纳入129例结核药导致肝损伤患者，分成2组，分别给予双环醇及甘草酸二铵胶囊2周，比较两组治疗药物性肝损伤差异。结果发现：双环醇组在降低ALT方面明显优于甘草酸二铵组，且总显效率及有效率均高于甘草酸二铵组，有统计学意义[21]。

涂赘、万以叶收集153例非小细胞肺癌化疗后肝损伤患者，分别口服甘草酸二铵肠溶胶囊剂及双环醇持续完成2周期化疗。发现两者均可以有效改善肝损伤，双环醇作用更强，且待肝功能正常后继续服用，可以预防肝损伤，保证下一周期化疗如期进行[22]。

杨栋林应用双环醇及腺苷蛋氨酸预防恶性血液病化疗所致肝损伤，从化疗第1天即开始口服，共维持3周。发现双环醇预防肝损伤成功率89.3%，腺苷蛋氨酸75.3%。且双环醇应用期间未出现1例因不良反应而停药事件。证实双环醇预防化疗药物引起肝损伤安全有效[23]。

综上所述，双环醇在治疗慢性肝病方面发挥着不可忽视的作用，不仅具有非常有效的降酶效应，还可以从不同方面发挥抗病毒、调节免疫、调节代谢等作用保护肝脏，延缓肝脏疾病进展，给临床医生带来治疗肝病的信心，给患者带来福音。