拉米夫定及阿德福韦酯用于失代偿期乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗的研究进展

张 笛 综述，杨 丽 审校

(1.四川大学华西医院，四川 成都 610041；2.四川省医学科学院·四川省人民医院消化内科，四川 成都 610072)

拉米夫定及阿德福韦酯用于失代偿期乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗的研究进展

张 笛1，2综述，杨 丽1审校

(1.四川大学华西医院，四川 成都 610041；2.四川省医学科学院·四川省人民医院消化内科，四川 成都 610072)

失代偿期乙型肝炎肝硬化是乙型肝炎晚期的表现，一般指乙型肝炎发展到后期，出现肝脏功能失代偿的表现，常合并消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征、肝肺综合征等并发症，预后不佳。目前研究表明抗病毒治疗对失代偿期乙型肝炎患者非常重要，建议在可能的情况下尽早选用最强效且低基因耐药发生率的核苷类抗病毒药物治疗。拉米夫定(LAM)和阿德福韦酯(ADV)是前两位在我国使用的乙型肝炎抗病毒药物，目前在我国使用仍很广泛，但是它们耐药、肾脏毒性等问题一直让人头痛，二者联合或优化使用就是为了解决耐药等问题。本文就目前LAM及ADV用于失代偿期乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗研究进展进行综述。

乙型肝炎；失代偿期肝硬化；拉米夫定；阿德福韦酯；研究进展

目前失代偿期乙型肝炎患者抗病毒治疗得到了大家的共识，乙肝病毒感染是导致肝硬化和肝癌的主要原因，如果不采取合适的治疗，有25%～40%进展为肝硬化和肝细胞癌[1]。在有效的抗病毒治疗前，失代偿期乙型肝炎肝硬化患者5 年生存率只有44%左右[2]，抗病毒治疗也许不能改变患者最后的结局，但是通过抑制病毒，能延缓疾病的发展，以延缓或减少肝移植的需求[3]。目前在我国常使用的用于失代偿期乙型肝炎肝硬化的核苷(酸)类似物(NUCs)主要有拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、替比夫定(LdT)、恩替卡韦(ETV)等，LAM因其起效快、价格便宜、容易买到，在我国使用仍很广泛，为了解决LAM耐药的问题，临床中较常使用ADV与其联合或优化使用，取到了较好的效果。

1 失代偿期乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗指征、用药选择及治疗疗程建议

目前国内外多个指南对失代偿期乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗的相关问题，如指征、用药选择及治疗疗程等作出不同的建议。2010年我国《慢性乙肝防治指南》指出，只要能检出HBV-DNA，不论谷丙转氨酶(ALT)或谷草转氨酶(AST)是否正常，建议在知情同意基础上，及时应用NUCs抗病毒治疗；如果条件允许，开始治疗时应选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物；建议需要长期治疗，其停药标准尚不明确，不能随意停药[3]。亚太肝病研究协会(APASL) 2012年指南指出，对于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者应尽早开始治疗[4]。欧洲肝病学会(EASL)指南指出，HBV-DNA可测的患者要求立即抗病毒治疗，同时登记准备肝移植；作为第一线的单药疗法，应采用最强效、耐药性表现最佳的药物，无论采用任何药物，应维持HBV-DNA在不可测水平；疗程方面建议长期治疗[5，6]。美国肝病研究学会(AASLD) 2009年指南指出，无论HBV-DNA 和ALT 水平高低，立即选用能快速抑制病毒复制、耐药风险低的NUCs治疗；疗程推荐终身治疗[7]。干扰素在所有指南中提示在失代偿期乙型肝炎肝硬化患者中为禁忌，均推荐使用NUCs药物抗病毒治疗。综合上述指南意见，对于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者应立即、长期甚至终身选用强效、耐药发生率低的NUCs药物抗病毒治疗。

2 LAM和ADV作为抗病毒药物研究进展

2.1 LAM LAM为最早应用于我国乙型肝炎抗病毒药物。LAM为左旋核苷类似物，常规使用剂量为100 mg/d，无论HBeAg阳性或阴性，均有效抑制HBV-DNA复制，使ALT复常，肝组织学病变明显改善[4]。同时LAM有较好的耐受性及安全性，即使代偿期及失代偿期肝硬化患者及儿童患者等，对于失代偿期乙型肝炎患者，LAM使用可以提高血清白蛋白水平，使血清胆红素及Child-Pugh 评分降低，提高患者生存率，降低肝移植需求[4，7，8]。但是LAM的耐药问题一直让所有临床医生头痛。既往研究提示，随着LAM治疗时间的延长，耐药突变发生率逐渐升高，其1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%[9]，治疗5年后LAM的突变可在60%～70%[4，6，10]。LAM的耐药位点主要是rtM204V/I，这种突变常伴有rtl180M，目前有研究提示补偿突变，如rtl80v/I、rtI169T、rtv173L、rtT184S/G等可提高病毒复制活性[4，11]。失代偿期乙型肝炎患者病情重，出现耐药问题后可能使病情明显加重，甚至出现死亡，LAM的耐药问题影响其在失代偿期肝硬化患者中的使用。

2.2 ADV ADV是第二个在我国使用的乙型肝炎抗病毒药物。ADV为嘌呤类衍生物，是单磷酸腺苷类似物，作用机制是通过竞争脱氧腺苷三磷酸底物，抑制HBV逆转录酶，终止HBV-DNA链延长而起到抑制病毒复制的作用。ADV的耐药率相对较低，相关的耐药突变主要位于HBV聚合酶基因B 区rtA181V/T 和D 区rtN236T，ADV基因耐药(在HBeAg 阴性患者中)每年发生率分别为0%、3%、11%、18% 和29%[4，6，12]。目前国内如杨青等一些小样本的研究[13～15]提示，ADV应用于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者能有效抑制病毒复制，改善肝脏功能，减轻炎症反应，肝脏分级好转，减少肝移植的可能，提高患者平均生存期。然而，ADV起效较慢，大剂量使用时有肾脏毒性，特别是失代偿期肝硬化患者容易合并肝肾综合征，大剂量使用需谨慎，且对于失代偿期乙型肝炎患者进展期时效果不佳，所以很少初始单药作为一线选用药物应用于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，很多指南也没有做出明确的推荐使用[3～6，16～17]。

3 LAM及ADV应用于失代偿期乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗的相关问题研究

3.1 单药治疗 目前因我国国情等原因，失代偿期乙型肝炎肝硬化患者在初始选用药物时，还是选用LAM或ADV单药治疗。肖扬等一些研究[2～6，15]表明LAM有较快的抑制肝炎病毒、减轻肝脏炎症、延缓肝硬化发展等作用，特别是价格便宜且容易买到，在我国目前仍广泛使用，但是因其明确的耐药的问题，耐药后可加重患者特别是失代偿期乙型肝炎肝硬化患者肝功能损害，使病情进展明显，故在一些指南中LAM已退出肝硬化一线药物推荐[4，6]。ADV因其抑制病毒效率较低且有肾毒性的报道，也不作为肝硬化患者的一线治疗药物[4～6]。所以对于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，如情况允许建议尽可能不选用LAM及ADV的单药治疗。

3.2 优化治疗 为了解决和预防LAM耐药的问题，专家们提出优化治疗，建议对于LAM耐药患者应首先选用联合ADV治疗；对于LAM治疗24周HBV DNA仍然>103拷贝/ml，应答不佳的患者，建议联合ADV治疗，以提高抑制病毒效果同时预防耐药的发生[18]。LAM的耐药位点主要为rtM204V/I，而ADV耐药位点主要为rtA181V 和rtN236T，二者之间无交叉耐药且有互补性[19]，同时LAM与ETV和LdT存在可能交叉耐药位点(rtM204V 或rtM204VI)，所以为了解决和预防LAM耐药的问题，目前多推荐ADV的联用[20]。国内外很多研究如万十千等研究[18，19，21，22]表明，LAM联合ADV是预防和治疗LAM耐药的优选方案，对于失代偿期乙型肝炎患者可以优化肝功能指标，降低血清HBV-DNA水平和Child-Pugh 评分等，优化治疗可以提高病毒应答率，对YMDD 变异株有明显的抑制作用，降低耐药率及改善患者肝脏功能，显著降低YMDD 变异患者血清HBV-DNA和ALT水平，改善患者生存率。

3.3 初始联合治疗 失代偿期乙型肝炎患者处于晚期肝病，病情一般较重，各个指南均指出需要选用强效、耐药发生率低的药物抗病毒治疗。不同指南对于初始联合治疗的推荐稍有不同。AASLD 2009年指南指出对于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者建议LAM可以与ADV合用于初始治疗以降低耐药的风险[6]；我国《慢性乙肝防治指南》2010年版指出合并肝硬化者宜尽早采用无交叉耐药位点的NUCs治疗[3]；EASL指南指出对于耐药发生可能性大的患者或一旦发生病毒耐药就会危及生命的患者(如肝硬化)，一开始就应使用联合治疗以预防耐药发生[5]；APASL 2012年指南指出目前尚无证据显示联合治疗的抗病毒疗效优于单药治疗[4]。对于初始联合治疗目前存在议，国内关于初始联合治疗的相关研究也很多，魏兆勇等的相关研究[23～25]均表明LAM和ADV初始联合治疗可以更加有效地抑制乙肝病毒的复制，避免病毒学突破，避免药物耐药的问题，改善肝脏炎症情况，减少肝衰竭、肝癌的发生。在治疗成本方面，杨世华[26]研究表明对于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，结合患者治疗后HBV-DNA转阴率及肝功复常率等综合因素，LAM与ADV联合应用的治疗成本是最低的。初始联合治疗对于失代偿期乙型肝炎患者是否更有利，特别是缺乏药物的长期安全数据，还需要进一步观察。

3.4 初始联合治疗与优化治疗比较 到底LAM和ADV初始联合治疗与优化治疗相比较，那个更有优势，张笛等[27]在一项48周的研究中观察了LAM和ADV初始联合或24周出现应答不佳后加用ADV优化治疗的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者各75例，在治疗48周时，初始联合治疗组患者ALT复常率、HBV DNA转阴率、Child-Pugh评分新增A级和C级减少发生率、腹水减少率均显著优于优化组。马晓军等[28]观察慢性乙肝患者LAM与ADV初始联合及48周时优化治疗的情况，在104周时，初始联合组与48周后优化治疗组比较HBV-DNA阴转率、HBeAg血清学转换率等均差异，且初始联合组病毒学突破为零，LAM与ADV初始联合治疗，相比48周后的优化治疗，有更好病毒学应答，更高HBeAg血清转换率和更低耐药率的发生。目前关于这方面的研究不多，特别是对于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的研究，需要进一步更长时间、更多样本等研究了解，初始联合治疗是否优于优化治疗。

3.5 单药序贯治疗 葵皓东等[29]及Schiff等[30]研究表明，失代偿期乙型肝炎肝硬化患者在出现LAM耐药后换用ADV的序贯治疗后患者在HBV-DNA下降、ALT复常等均有明显改善，认为LAM耐药后换用ADV是有效的。目前Chen等[31]研究发现LAM耐药的患者中，ADV耐药的发生率也很高，经过48周的治疗，将近一半患者发生ADV耐药。Lee等研究发现LAM耐药的患者320 例用ADV单药治疗后，5年累积ADV耐药率为65.6%[32]。AASLD 2009年指南指出已确定的ADV耐药性危险因素包括病毒抑制欠佳和单一序贯治疗，LAM耐药后ADV序贯治疗已报告出现双耐药HBV的变异，LAM耐药患者加用ADV优于换用ADV单一治疗[6]。我国《慢性乙肝防治指南》2010年版指出应尽量避免单药序贯治疗，因对某一核苷和核苷酸类出现耐药后的患者，对其进行筛选，可发现其他多种核苷类的耐药变异株[3]；APASL 2012年指南指出对于发生LAM相关耐药患者，如果换用ADV单药治疗，其ADV相关耐药率将会升高[4]。所以目前LAM和ADV单药序贯治疗不推荐使用。

4 小结

LAM和ADV是前两位进入我国的乙型肝炎抗病毒药物，也是目前在我国仍广泛使用的药物。对于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗需考虑药物起效快，能够强效并持久抑制乙肝病毒；药物耐药发生率低，尽量避免治疗失败的可能性，保证长期治疗成功；药物安全性良好；患者依从性好，能长期甚至终身服用药物。虽然目前很多指南对于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗的推荐为ETV等较贵药物，但是综合我国国情及药物效果、药物耐药、药物安全性、治疗成本、药物易购性及患者依从性等多因素考虑，对失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，选择LAM+ADV起始联合治疗可能是较为稳妥的一种治疗方法，既能保证药物效果强，同时最大限度地防止药物耐药的发生，治疗成本较低，患者一般依从性较好，能长期坚持服用药物。在对于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者治疗过程中，应遵循个体化治疗原则，严密管理整个抗病毒治疗，加强对抗病毒治疗药物耐药预防同时加强患者对疾病的认识和依从性教育，在医患共同努力下，才能获得抗病毒治疗的胜利。

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Research progress in antiviral therapy of lamivudine and adefovir dipivoxil in patients with decompensated hepatitis B cirrhosis

ZHANG Di，YANG Li

四川省卫生厅科研基金资助项目(编号：110184)

R512.6+1

B

1672-6170(2015)06-0171-04

2015-07-07；

2015-08-15)