相关激素对脊髓运动神经元突触可塑性的影响

1 肽类、蛋白类激素对脊髓运动神经元突触可塑性的影响

1.1 胰岛素

对游离的中枢神经系统标本应用外源性哺乳类胰岛素、刺激含软体动物胰岛素相关肽（molluscan insulin-related peptides，MIP）细胞的释放，或给予部分提纯的MIP，可观察到大脑巨细胞和B1运动神经元间突触联系效能的长时程变化，这种突触增强作用会被胰岛素受体抗体的处理所阻断[1]。

1.2 胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）

Liu等[2]的实验表明IGF-1对谷氨酸转运体抑制剂-THA诱导的脊髓前角运动神经元损伤具有保护作用，其机制可能与IGF-1抑制细胞凋亡、促进神经出芽和运动神经元轴突的生长有关。Tropea等[3]的研究表明，IGF-1可作为雷氏综合症及其他突触成熟迟缓的中枢神经系统障碍之药物疗法的备选药物。IGF-1在正常发育的中枢神经系统中广泛表达，有力地促进神经元的存活和突触成熟，也可以促进皮质发育过程中突触功能可塑性的成熟。IGF-1刺激PI3K/pAkt/PSD-95和MAPK信号通路，并被证实显著地增加兴奋性突触后电流[3]。此外，IGF-1还可通过和脂蛋白相关受体（lipoprotein receptor-related protein 1，LRP1）相互作用进入中枢神经系统，对神经元和突触的发育和功能有多种作用，包括神经发生和突触形成[4]。而Lunetta等[5]的研究发现，成人肌肉纤维是生长因子的来源，包括IGF-1，这些因子影响神经元的存活、轴突生长以及突触联系的维持。IGF所属的神经营养因子（neurotrophic factor，NTF），在神经系统的发育过程中扮演着重要的角色，在成熟神经系统中，NTF可缓解损伤后的神经元死亡、调节突触的可塑性、刺激轴突的生长、调节神经递质传递、减少神经元变性、促进神经再生[6]。

1.3 内皮素

德克萨斯州大学Kim和Jones[7]研究发现，使用一种血管收缩肽内皮素-1，对代表前肢的感觉运动皮质进行单侧缺血性损伤，结果显示每个神经元的突触数量与损伤区域呈负相关，并且损伤区域越大，突触数量越少，区域越小，突触数量越多。

1.4 促甲状腺激素释放激素

与去甲肾上腺素一样，促甲状腺激素释放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH）能改变某些电压和钙离子敏感性通道的特性，从而影响脊髓运动神经元突触电流的扩散和输入阻抗[8]。TRH不仅直接调节运动神经元的活动，而且间接改变背根传入的突触传递[9]，还具有易化对侧腹外侧索电刺激诱发的兴奋性突触传递作用以调节对侧腹外侧索下行激活脊髓运动神经元的作用，这种易化作用可能独立于抑制性氨基酸受体[10]。

1.5 生长激素、生长激素释放激素

生长激素（growth hormone，GH）受体在外周和中枢神经系统广泛表达，其具有很多公认的作用，包括对神经元生长和发育的调控作用，突触可塑性和神经元的保护作用。生长激素释放激素（growth hormone-releasing hormone，GHRH）反过来控制GH分泌，而突触传入可塑性变化的整合，很明显地对不同自发性或受刺激的神经元放电模式的稳定有影响[11]。胃饥饿素（ghrelin）是胃粘膜细胞分泌的激素，是一种生长激素释放激素，Ghrelin主要与GHS-R1α型受体结合后，通过激活磷脂酶C（phospholipase C，PLC）信号传导途径，导致三磷酸肌醇（inositol trisphosphate，IP）和蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）的激活，内质网钙离子通道开放，使钙离子由内质网进入细胞质，从而介导大多数生物学活性，如可促进GH、促肾上腺皮质激素、皮质醇和催乳素等的释放[12]。近年发现Ghrelin分布于与疼痛有关的中枢神经系统，它可诱导突触输入结构和下丘脑孤束核神经元电生理特性的改变[13]。

1.6 缩胆囊素

有文献报道，在后脑注入缩胆囊素（cholecystokinin，CCK）导致Kv4.2亚基上Perk1/2的磷酸化，表明这种磷酸化作用可能直接增强孤束核神经元对CCK的反应，CCK同样也可影响Perk1/2对NMDAR亚基进行磷酸化，并调节突触后AMPA受体的转运和嵌入，从而影响突触可塑性[14]。

1.7 胃泌素释放肽

胃泌素释放肽（gastrin-releasing peptide receptor，GRP）相当有趣，通过偏光镜的三维立体分析显示，GRP免疫反应阳性纤维最终与位于5～6腰髓间前角的性二态运动核--球海绵体脊髓核形成突触联系[15]。

1.8 血管收缩素

在目前的研究中，已发现血管收缩素可对感觉传入纤维和大鼠运动神经元之间突触上短时程抑制作用（short-term depression，STD）进行调节，它亦可以使运动神经元去极化并抑制感觉-运动突触传递[16]。

2 胺类激素对脊髓运动神经元突触可塑性的影响

2.1 肾上腺素

脊髓中存在的肾上腺素多数来源于脑干，它不仅可以提高脊髓运动神经元的兴奋性，还可以抑制运动神经元的感觉传入（EPSPs）。

2.2 去甲肾上腺素（noradrenaline，NE）

NE通过加速Ca2+介导的持续性内向电流来提高脊髓运动神经元兴奋性，这对运动神经元的持续放电至关重要。脊髓横断可消除大量的NE，从而导致Ca2+介导的持续性内向电流减少和运动神经元的感觉传入的增大[15]。很多文献证实NE信号对突触可塑性和突触再可塑性有重要作用，然而这些作用的基本机制尚不明确[17]。除了在外周自主神经系统中作为神经递质外，NE也是脑桥蓝斑区神经元的神经递质。形态学和电生理学的大量证据表明，蓝斑复合核区和腰椎脊髓运动神经元区域的NE能神经元存在结构和功能上的联系。对蓝斑复合核区进行电刺激或在脊髓上应用离子电渗疗法，可以使运动神经元对兴奋传入的反应性加强。投射到脊髓的NE神经元的活动很可能对动物的运动调节起到突触控制的作用，脊髓腹角NE的水平与突触释放密切相关[18]。目前的研究发现NE和血管收缩素一样可以使运动神经元细胞膜去极化并抑制感觉-运动突触传递，这一去极化作用与细胞兴奋性的增强和膜电导的下降有关[19]。但NE的作用较之血管收缩素稍弱，它显著改变1～5 Hz刺激下兴奋性突触后电流（excitatory postsynaptic currents，EPSC）下降的程度，但对10 Hz刺激下短时程压抑（short-term depression，STD）的发生却没有影响。与多巴胺和血管收缩素均化短时程减弱的程度不同，3种不同刺激频率下，NE可以使STD达到显著不同的水平[20]。

3 脂类激素对脊髓运动神经元突触可塑性的影响

3.1 雌激素

除调节生殖功能活动外，雌激素对中枢神经系统有着更为广泛的作用[21]。研究显示，雌二醇不仅在维持棘突数量上扮演重要角色，也能通过小而致密的可塑性棘突使突触可塑性变得更加稳定[22,23]。而与其他一些类固醇相似的是，使用17β-雌二醇数秒至数分钟后，即可产生神经元兴奋，效果迅速，这种作用广泛存在于脊椎动物中枢神经系统，包括下丘脑、杏仁核、纹状体和脊髓。突触前膨体内的激素合成反映了神经内分泌学的研究前沿，有充足的证据显示鸟类和人在内的哺乳类动物的中枢神经系统突触前膨体内存在雌激素合成酶，且是否将雌激素看作一种神经递质这一问题也正在被热议。有学者将这种分泌方式称为“突触分泌”，这一叫法也逐步被其他实验室采用[24]。目前研究表明，雌激素在脊髓背角中合成，并在疼痛过程中起作用，但其细胞和分子机制尚不明确。Zhang等[25]通过电生理、生物化学和形态学方法证实，17β-雌二醇--雌二醇的主要形式，能够通过加强NMDA受体介导的突触传递直接调节脊髓突触传递。

3.2 雄激素

对哺乳动物的大量研究表明，雄激素调节神经元胞体大小、树突分枝和突触联系[25]。脊髓运动神经元树突对运动神经元功能方面有着至关重要的影响，它受一系列因素不断调控，一些证据显示靶肌肉系统的营养相互作用在其中起重要作用[26]。研究认为，在对雄激素高度敏感的运动神经元中，雄激素通过作用于受体丰富的靶肌肉组织来调控运动神经元树突[27]。研究发现，靶肌肉组织中雄激素受体高度表达，可以构成相应运动神经元树突的雄激素调节的基础，由此论证出肌肉组织中雄激素受体的表达与支配该肌肉组织的运动神经元所展示的雄激素敏感的程度之间，并不只是简单的相关，而是存在某种因果关系[28]。

3.3 糖皮质激素

糖皮质激素影响脊髓的多种功能，如突触传递、生化胺含量、类脂化合物代谢作用以及某些酶的活化[29]。钠-钾依赖式ATP酶在中枢神经系统中起重要作用，影响离子流的调控，细胞膜复极化以及突触传递。González等[30]使用正常组大鼠、肾上腺切除组大鼠以及给予地塞米松的肾上腺切除组大鼠，研究了糖皮质激素对于脊髓腹角钠-钾依赖式ATP酶合成的影响。研究发现，糖皮质激素对钠-钾依赖式ATP酶上的α3亚基和β1亚基的mRNA有正性调节作用，影响细胞膜复极化和突触传递的钠-钾依赖式ATP酶的合成和活化的增幅与糖皮质激素对脊髓功能的兴奋作用相一致[30]。地塞米松明显影响大鼠趾长伸肌运动神经元群树突的可塑性，改变其树突分布方式，促进白质树突（white matter dendrites，WMD）增长，地塞米松对比目鱼肌运动神经元群树突可塑性的影响较小，趾长伸肌的糖皮质激素受体含量明显高于比目鱼肌，地塞米松明显影响大鼠趾长伸肌运动神经元树突可塑性可能与此有关[31]。

4 展望

脊髓运动神经元突触可塑性的研究是近年的研究热点，它与运动学习和储存运动技能相关的记忆能力有关。而突触可塑性研究的重点和难点是探究其分子机制，但其具体机制尚不明确。相关激素对中枢神经系统神经元有多种作用，包括电生理、神经营养和代谢等作用。从内分泌的角度入手探究两者之间的联系，可为脊髓运动学习和运动控制机制的阐明提供新的资料。在激素展示其不同功能的同时，尚有许多问题需要解决。不同激素如何作用于脊髓运动神经元，及其影响突触可塑性的机制等这些问题都有待进一步研究。

[1]Murakami J,Okada R,Sadamoto H,et al. Involvement of insulin-like peptide in long-term synaptic plasticity and long-term memory of the pond snail Lymnaea stagnalis[J].J Neurosci, 2013,33:371-383.

[2]刘晓云,卜晖,李哲,等.胰岛素样生长因子(IGF-1)对体外培养的脊髓和皮层运动神经元的保护作用[J].脑与神经疾病杂志,2013, 21:205-208.

[3]Tropea D,Giacometti E,Wilson NR,et al. Partial reversal of Rett Syndrome-like symptoms in MeCP2 mutant mice[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2009,106:2029-2034.

[4]Bozdagi O,Tavassoli T,Buxbaum JD.Insulin-like growth factor-1 rescues synaptic and motor deficits in a mouse model of autism and developmental delay[J].Mol Autism,2013,4: 9-12.

[5]Lunetta C,Serafini M,Prelle A,et al.Impaired expression of insulin-like growth factor-1 system in skeletal muscle of amyotrophic lateral sclerosis patients[J].Muscle Nerve,2012, 45:200-208.

[6]王伟.神经营养因子与神经系统疾病治疗[J].神经损伤与功能重建,2013,8:392-393.

[7]Kim SY,Jones TA.Lesion size-dependent synaptic and astrocytic responses in cortex contralateral to infarcts in middle-aged rats[J]. Synapse,2010,64:659-671.

[8]Powers RK,Binder MD.Input-output functions of mammalian motoneurons[J].Rev Physiol Biochem Pharmacol,2001,143:137-263.

[9]Wang MY，Dun NJ.Direct and indirect actions of thyrotropin-releasing hormone on neonatal rat motoneurons in vitro[J].Neurosci Lett, 1990,113:349-354.

[10]邵德翠,汪萌芽.促甲状腺素释放激素调制对侧腹外侧索下行激活离体脊髓运动神经元的作用[J].皖南医学院学报,2009,36: 313-315,318.

[11]Addison ML,Rissman EF.Sexual dimorphism of growth hormone in the hypothalamus: regulation by estradiol[J].Endocrinology,2012, 153:1898-1907.

[12]Zeng P,Chen JX,Yang B,et al.Attenuation of systemic morphine-induced analgesia by central administration of ghrelin and related peptides in mice[J].Peptides,2013,50:42-49.

[13]Gyengesi E,Liu ZW,D'Agostino G,et al. Corticosterone regulates synaptic input organization of POMC and NPY/AgRP neurons in adult mice[J].Endocrinology,2010,151:5395-5402.

[14]Campos CA,Wright JS,Czaja K,et al.Jason S.CCK-induced reduction of food intake and hindbrain MAPK signaling are mediated by NMDA receptor activation[J].Endocrinology,2012, 153:2633-2646.

[15]Gyengesi E,Liu ZW,D’Agostino G,et al. Corticosterone regulates synaptic input organization of POMC and NPY/AgRP neurons in adult mice[J].Endocrinology,2010,151:5395-5402.

[16]Sakamoto H,Arii T,Kawata M.High-voltage electron microscopy reveals direct synaptic inputs from a spinal gastrin-releasing peptide system to neurons of the spinal nucleus of bulbocavernosus[J].Endocrinology,2010,151:417-421.

[17]Barrière G,Tartas M,Cazalets JR,et al.Interplay between neuromodulator-induced switching of short-termplasticity atsensorimotor synapses in the neonatal rat spinal cord[J].J Physiol,2008,586:1903-1920.

[18]Rank MM,Murray KC,Stephens MJ,et al. Adrenergic receptors modulate motoneuron excitability,sensory synaptic transmission and muscle spasms after chronic spinal cord injury[J].J Neurophysiol,2011,105:410-422.

[19]Koon AC,Ashly J,Barria R,et al.Autoregulatory and paracrine control of synaptic and behavioral plasticity by octopaminergic signaling [J].Nat Neurosci,2011,14:190-199.

[20]Leanza G,Maccavino MC,Stanzani S.Noradrenergic neurotransmissionintheventral spinal cord:basic characteristics and effects of denervating lesions,as studied in the awake rat by microdialysis[J].Brain Res,1996,738: 281-291.

[21]Gordon IT,Whelan PJ.Monoaminergic control of cauda-equina-evoked locomotion in the neonatal mouse spinal cord[J].J Neurophysiol, 2006,96:3122-3129.

[22]肖林,邱俭,孙刚,等.雌激素在中枢神经系统中的作用[J].生理科学进展,2001,32: 27-30.

[23]Bailey ME,Wang AC,Hao J,et al.Interactive effects of age and estrogen on cortical neurons:implications for cognitive aging[J].Neuroscience,2011,191:148-158.

[24]Saldanha CJ,Remage-Healey L,Schlinger BA.Synaptocrine signaling:steroid synthesis and action at the synapse[J].Endocr Rev,2011,32: 532-549.

[25]Zhang Y,Xiao X,Zhang XM,et al.Estrogen facilitates spinal cord synaptic transmission via membrane-bound estrogen receptors:implications for pain hypersensitivity[J].J Biol Chem, 2012,287:33268-33281.

[26]Ulfhake B,Cullheim S.Postnatal development of cat hind limb motoneurons:In vivo morphology of dendritic growth cones and the maturation of denⅡdrite morphology[J].J Comp Neurol,1988,278:88-102.

[27]Zuloaga DG,Morris JA,Monks DA,et al. John A.Androgen-sensitivity of somata and dendrites of spinal nucleus of the bulbocavernosus (SNB)motoneurons in male C57BL6J mice[J]. Horm Behav,2007,51:207-212.

[28]Huguenard AL,Fernando SM,Monks DA, et al.Overexpression of androgen receptors in target musculature confers androgen sensitivity to motoneuron dendrites[J].Endocrinology,2011, 152:639-650.

[29]Huguenard AL,Fernando SM,Monks DA, et al.Overexpression of androgen receptors in target musculature confers androgen sensitivity to motoneuron dendrites[J].Endocrinology,2011, 152:639-650.

[30]González S,Grillo C,De Nicola AG,et al. Dexamethasoneincreasesadrenalectomy-depressed Na+,K(+)-ATPase mRNA and ouabain binding in spinal cord ventral horn[J].J Neurochem,1994,63:1962-1970.

[31]闫文升,石葛明,康云霄,等.地塞米松对大鼠两种不同功能运动神经元群树突的影响[J].解剖学杂志,2009,46:475-478.

（本文编辑：唐颖馨）

R741；R338.8

ADOI10.3870/sjsscj.2015.02.016

皖南医学院细胞电生理研究室
安徽芜湖241002

国家自然科学基金（No.31271155）

2015-01-29

汪萌芽

wangmy@wnmc.edu. cn