三阴乳腺癌的特点及研究进展

【摘要】三阴乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)是一种特殊的乳腺癌亚型，侵袭性强、预后差，近年来受到广泛关注。本文综述了TNBC的临床病理学、分子生物学特征及治疗进展。临床病理学包括流行病学、临床特点及病理生物学特征。分子生物学特征包括TNBC与Basal-like乳腺癌、乳腺癌1号基因(breast cancer 1，BRCA1)、p53等基因间的关系。治疗包括手术治疗、新辅助化学治疗、高剂量化学治疗及靶向治疗。深入研究TNBC的特征可为其治疗提供更多新思路。

［doi: 10．3969/j．issn．1006-7795．2015．04．012］　　·更年期与妇科生殖内分泌·

基金项目:国家自然科学基金(81172518)，北京市科技新星交叉合作项目(Z14111000180000)，北京市卫生系统高层次卫生技术人才培养计划项目(2014-2-016)，首都医科大学附属北京妇产医院学科带头人项目(2013-1)。This study was supported by National Natural Science Foundation of China(81172518); Beijing Nova Program(Z14111000180000); Beijing Municipality Health Technology High-level Talent(2014-2-016); Project of Discipline Leader，Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital，Capital Medical University(2013-1)．* Corresponding author，E-mail: ruanxiangyan@ 163．com

网络出版时间: 2015－07－16 22∶41网络出版地址: http:∥www．cnki．net/kcms/detail/11．3662．r．20150716．2241．013．html

Features and research progressions in triple negative breast cancer

Du Juan 1，Ruan Xiangyan 1*

(Department of Gynecological Endocrinology，Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital，Capital Medical University，Beijing 100026，China)

【Abstract】Triple negative breast cancer(TNBC)is defined as one of the subtypes of breast cancer，which has been attracted much attention in recent years because of the aggressive behavior and inferior prognosis．This review summarizes clinical pathologic features，molecular biologic features and treatments of TNBC．Clinical pathologic features include epidemiologic，clinical and pathobiologic features．Molecular biologic features demonstrate the relationship between TNBC and basal-like breast cancer，breast cancer 1(BRCA1)and p53 gene．Treatments include surgery，neoadjuvant chemotherapy，high dose chemotherapy and targeted therapy．Further research in TNBC may provide more effective therapies．

【Key words】triple negative breast cancer; feature; treatment; progression

三阴乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)系雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)和人类表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2，Her-2)表达均阴性的乳腺癌。TNBC的侵袭性强、预后差，且缺乏个体化治疗方案，故逐渐引起广泛关注。本文对TNBC的临床病理学特征、分子生物学特征以及治疗研究进展进行综述。

1　临床病理学特征

1．1流行病学

据资料 ［1］统计，TNBC约占所有乳腺癌的10．4%～16．3%，在非洲裔女性中发病率较高 ［2］，我国TNBC发病率约占乳腺癌的1/4 ［3］。TNBC的发病年龄较非TNBC小，更多发生于初潮及足月怀孕年龄早、哺乳期短、高体质量指数及高腰臀比的绝经前女性中。还有研究 ［4］显示，哺乳期抑制泌乳的人群发病风险较高。

1．2临床特点

TNBC患者具有年轻化、家族性、侵袭性、复发性和转移性等临床特点。袁中玉等 ［5］分析305例TNBC资料，总结中国人TNBC的临床特征主要为:①多为年轻患者;②大肿块;③淋巴结转移率高;④多有乳腺癌家族史。

TNBC的预后与多种因素相关。我国学者洪雷等 ［6］研究501例TNBC资料，单因素分析显示淋巴结状态、肿瘤大小、临床分期、脉管瘤栓对患者总生存率有影响(P＜0．05)，Cox多因素分析显示淋巴结状态和肿瘤大小是影响TNBC总生存率的重要独立因素。国外学者Hernandez-Aya等 ［7］分析1 711例TNBC患者后得出相似结论，认为TNBC的预后与淋巴结转移密切相关，但与转移数目无关。此外，Rakha等 ［8］研究发现TNBC中有87%的患者呈雄激素受体(androgen receptor，AR)阴性表达，此类患者病理组织学分级高且易出现局部复发和远处转移。近期有研究 ［9］进一步证实，AR阳性与高临床分期、高有丝分裂指数、高组织学分级及高增生指数呈负相关。

TNBC的远处转移风险在5年内明显高于非TNBC，2年内远处转移风险逐渐上升，2～3年为远处转移高峰，此后逐渐下降，5年时风险较低，随访8年后未发现远处转移;非TNBC远处转移风险在随访过程中一直存在 ［1］。TNBC的远处转移危险性高，以内脏及软组织多见，如肺和肝脏转移。其中，有研究 ［5］显示58．0%的TNBC出现肺转移，其危险性是非TNBC 的4．5倍。还有研究 ［10］对2 441例乳腺癌患者进行脑转移的相关分析，显示受体三阴状态发生脑转移的风险更高。这提示TNBC远处转移可能具有一定的器官倾向性，且与特定的基因表达有关。

TNBC患者的5年无病生存率(disease free survival，DFS)和总生存率(overall survival，OS)均显著低于非TNBC患者 ［5］。在我国，TNBC患者的中位无进展生存时间约为38．5个月，中位生存时间约为43．0个月，DFS与OS均低于非TNBC(75．7% vs 79．6%，86．6% vs 93．5%) ［11］。张丽等 ［12］研究了356例TNBC患者，生存曲线显示TNBC患者在术后15至25个月复发转移乃至死亡风险较大。当淋巴结阴性时，TNBC与非TNBC患者主要表现为OS的差异，当淋巴结阳性时，则主要表现为DFS的差异，提示淋巴结状况可能是影响患者生存的主要因素 ［5］。此外，TNBC在化学治疗、放射治疗结束后缺乏有效的改善预后的治疗手段，可能也是致其预后差的原因之一。

1．3病理生物学特征

TNBC的主要病理生物学特性为:肿瘤组织学Ⅲ级比例与有丝分裂指数较高，肿瘤较大，中心可发生出血坏死，浸润性生长，间质淋巴细胞浸润，淋巴结转移和远处转移率高 ［13］。与非TNBC不同，TNBC在肿块较小时就可以出现较高的淋巴结转移率 ［1］。此外，Rakha等 ［8］研究显示TNBC病理类型多为导管癌，组织学分级高，肿瘤细胞较多表达细胞角蛋白CK5 /6、 CK17、P2钙黏蛋白、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)和p53，较少表达AR、E2钙黏蛋白和细胞周期蛋白D等。我国学者王宝娜等 ［14］也证实TNBC的病理类型以浸润性导管癌为主，约占86．0%。

2　分子生物学特征

Perou等 ［15］应用基因芯片技术根据表达基因谱将乳腺癌分为5型:①Luminal A型;②Luminal B型;③Her-2过表达型;④normal-like型;⑤basal-like型。

2．1 TNBC与Basal-like乳腺癌

Basal-like亚型是一组特殊的乳腺癌类型，占乳腺癌的10%～17%左右 ［8］。Basal-like型乳腺癌中约85%为ER、PR、Her-2表达均阴性者 ［16］，即与TNBC有较大部分重叠，但二者概念不能完全等同互换。Basal-like乳腺癌是通过基因芯片技术DNA微阵列确定的基因表达分型，在分类上更为准确，但在临床工作中难以开展;而TNBC是通过免疫组织化学法确定的临床表现特殊的一种分型。Nielsen等 ［17］以免疫组织化学染色ER、PR和Her-2阴性且细胞角蛋白CK5/ 6或EGFR阳性来定义Basal-like型乳腺癌，与使用基因芯片技术相比，特异性为100%，敏感性为76%。但由于免疫组织化学法研究简便，TNBC这一群体有明显的临床特点，现更多的学者将TNBC与Basal-like乳腺癌合在一起研究。

Basal-like乳腺癌呈现出大量单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)，说明肿瘤杂合性缺失(loss of heterozygosity，LOH)，这种缺失发生频率增高表示DNA存在损伤与不稳定性。研究 ［18］发现，Basal-like乳腺癌的LOH频率最高，可达其他类型乳腺癌的2～3倍。

2．2 TNBC与乳腺癌1号(breast cancer 1，BRCA1)基因

BRCA1基因及其产物参与多种生理、代谢过程，主要作用是经过同源重组来修复突变的双链DNA损伤，BRCA1的缺乏将导致DNA修复中容易发生错误，引起基因的不稳定。BRCA1基因突变与乳腺癌风险有关，研究 ［19］显示女性BRCA1突变基因携带者的乳腺癌发病风险高达60%～80%。BRCA1基因突变在散发性乳腺癌中罕见，但在Basal-like乳腺癌中发生比例较高 ［20］。我国学者陈曲等 ［21］的研究表明，TNBC 中BRCA1的阳性表达率为76．4%，高于癌旁正常组织及乳腺良性病变中的表达率，且TNBC组织中BRCA1蛋白的表达与淋巴结转移情况临床分期有关，临床分期越晚表达越高，差异有统计学意义。许多基因研究也支持这种相关性，Lakhani等 ［22］研究表明BRCA1相关乳腺癌与basal-like乳腺癌具有相似的免疫标记，如CK5/6、CK14、CK17及EGFR的阳性表达。

2．3 TNBC与p53

p53基因位于染色体17p13，长16～20 kb，含有11个外显子和10个内含子，在维持细胞生长、抑制肿瘤增生过程中发挥重要作用 ［23］。p53分为野生型和突变型。野生型p53通过下游p21、bcl2、bax等信号通路介导阻滞细胞周期、促进细胞凋亡、维持基因稳定性从而防止癌变 ［24］;当p53由野生型转变为突变型，会失去对细胞生长的抑制作用，促进细胞的转化与过度增生导致肿瘤形成。Calza等 ［25］报道Basallike乳腺癌的p53免疫组织化学阳性表达高达85%，国内学者何奇等 ［26］研究结果显示TNBC中p53阳性表达率为71．42%，结论一致，即明显高于非TNBC(P=0．013)。TNBC患者中p53阳性者较阴性患者更易发生复发和转移，5年无瘤生存率明显降低 ［27］。由此可见，p53可作为判断TNBC预后的指标之一。

2．4 TNBC与其他相关基因

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是目前已知最强的促血管生成因子，在肿瘤形成、浸润和转移中起重要作用。VEGF在TNBC中有较高水平表达，并提示较差的预后 ［28］。

MicroRNA(miRNA)是一种可以调控基因表达的单链小分子RNA，其表达的异常或突变与多种肿瘤的发生发展相关，近年来受到广泛关注。研究 ［29］发现，miRNA在基底和管腔乳腺细胞癌之间的表达存在差异，由此可区分ER、PR及Her-2的状态。此外miRNA还与TNBC的预后相关，Cascione等 ［30］研究确认了3种“风险相关”miRNA(miR-125b、miR-655及miR-421)与4种“保护性”miRNA(miR-16、miR-374a、miR-374b及miR-497)。近期还有学者 ［31］发现，在TNBC组织中miR-93的表达水平明显高于非TNBC组织，miR-93异位转染可促进乳腺癌MCF-7细胞的增生、侵袭与转移。由此可见，miRNA与TNBC间存在一定相关性，其不同种类表达水平的高低，或可成为TNBC诊断治疗及预后判断的依据。

3　治疗研究进展

3．1手术治疗

TNBC手术治疗包括保乳术、改良根治术、单纯乳房切除术等。Black等 ［32］对Ⅰ～Ⅱ期TNBC患者随访20年发现，保乳术后10年内局部复发率高于改良根治术(20% vs 12%)，但总生存率差异没有统计学意义(44% vs 39%，P＞0．05)。此外，Steward等 ［33］对Ⅰ～Ⅲ期TNBC患者行以上3种术式后辅助或不辅助放射治疗，结果显示，术后放射治疗可显著提高总生存时间(77．3% vs 59．8%)，尤其对于保乳术患者。

3．2新辅助化学药物治疗

TNBC对新辅助化学药物治疗敏感性较高。新辅助化学药物治疗后，TNBC患者表现出很高的病理完全缓解率(pathologic complete response，pCR):且是否达到病理完全缓解，将显著影响患者的五年局部无复发率 ［34］。

国内学者周波等 ［35］采用紫杉联合蒽环类新辅助疗法(4个周期)治疗138例乳腺癌患者，结果显示TNBC的病理完全缓解率(45．9% vs 12．9%)和临床完全缓解率(51．4% vs 29．7%)均明显高于非TNBC患者，差异有统计学意义(P＜0．05)。

此外，BRCA1基因与DNA双链的断裂修复有关，铂类药物可与DNA双链交联致其断裂，从而阻碍DNA复制、转录及细胞死亡，所以铂类药物在TNBC的治疗中可能有效。有研究 ［36］发现，卡铂联合紫杉类、蒽环类、环磷酰胺方案可明显提高患者PCR，但是否可提高患者远期生存率，目前尚无明确结果。

3．3高剂量化学药物治疗

Gluz等 ［37］对66例TNBC的生存分析显示: TNBC患者的5年无病生存率在大剂量化学药物治疗组和常规剂量化学药物治疗组分别为71%和26%，说明大剂量化学药物治疗能提高高危乳腺癌患者的无事件生存率和总生存率，特别是针对TNBC和组织分级G3乳腺癌。所以，高剂量化学药物治疗可考虑用于TNBC的治疗，特别是淋巴结转移数目多的高危患者。

3．4靶向治疗

EGFR抑制剂对未经选择的乳腺癌疗效欠佳，但大多数TNBC都表达EGFR受体，因此EGFR靶向抗体或磷酸化抑制剂成为治疗TNBC的潜在靶向药物。目前针对EGFR的单克隆抗体有西妥昔单抗等。

ADP核糖聚合酶(ADP-ribose polymerase 1，PARP1)是DNA损伤和修复机制碱基切除修复通路中的关键部分。缺少这一通路，DNA单链断裂可导致双链断裂，这种损伤在缺乏BRCA1的细胞中不可修复。体外实验证明抑制PARP1可诱导BRCA1缺失或突变的细胞选择性凋亡。PARP1抑制剂正在早期临床研发阶段，对TNBC可能是一种有希望的治疗办法。

贝伐单抗是一种针对VEGF的人源化单克隆抗体，与VEGF竞争性结合VEGF受体而阻断VEGF介导的生物活性，以抑制血管内皮细胞的有丝分裂，减少肿瘤组织内新生血管的形成，进而抑制肿瘤生长。Golshan等 ［38］对51例TNBC患者进行了顺铂加贝伐单抗的新辅助化学药物治疗研究，结果显示对TNBC的疗效良好，但术后合并症发生率高。

4　结语

TNBC是一种高危性乳腺癌，侵袭性强、预后差，目前对其临床病理特征已有较全面的认识，但在分子生物学特征及相关治疗方面缺乏临床试验支持，现有结论也存在争议，故有待进一步研究。TNBC在我国病例资料充足，但尚未得到充分利用，今后的临床试验研究应更广泛、深入地开展。