吡罗昔康口崩片处方优化及质量评价

李伟伟，史建俊，牛江秀 （黄山学院化学化工学院，安徽黄山245041）

吡罗昔康，别名吡氧噻嗪、炎痛喜康等，是一种比较常见的非甾体类抗炎镇痛药，在临床中可以有效的缓解急慢性疼痛，如多种软组织风湿病变、关节肿胀和急性痛风等。吡罗昔康对风湿性和类风湿性关节炎的疗效与乙酰水杨酸、吲哚美辛及萘普生相同而不良反应少，病人耐受良好［1］。

口崩片作为一种新型固体速释剂型，在口中不需要用水即可迅速崩解和溶解，只须依靠唾液和简单的吞咽动作即可完成服药过程，提高患者的用药顺应性，特别适合老人、儿童以及有吞咽困难的特殊病人。而且将吡罗昔康制备为口崩片可以提高药物的生物利用度，减少胃酸的降解和肝首过效应。口崩片制备工艺有直接压片工艺、湿法制粒工艺和冷冻干燥法等［2，3］，湿法制粒法需经历制粒、烘干、整粒阶段［4］，所制备的口崩片口感欠佳且在口中崩解稍慢。虽然冷冻干燥法制备的口崩片崩解迅速，但设备昂贵，工艺复杂［5］，而直接压片工艺采用粉末直接压片，不需要制粒、干燥等阶段，制备工艺简单。所以笔者选用直接粉末压片法制备吡罗昔康口崩片，并通过正交试验设计对口崩片处方进行了优化。

1 试验准备

1．1 仪器

TDP－5型单冲压片机 （吉首中诚制药机械厂）；YD－1A 片剂硬度测试仪 （天津市光学仪器厂）；AUY－220型电子天平 （岛津国际贸易有限公司）；T6紫外可见分光光度计 （北京普析通用仪器有限责任公司）；GZX－9146数显鼓风干燥箱 （上海博迅实业有限公司医疗设备厂）；RC－8DS溶出度仪 （天津市国铭医药设备有限公司）。

1．2 药品与试剂

吡罗昔康原料药 （武汉大华伟业医药化工有限公司，纯度99．2%）；交联聚乙烯吡咯烷酮 （PVPP，上海维酮材料科技有限公司，药用级）；羧甲基淀粉钠 （CMS－Na，安徽省山河药用辅料有限公司，药用级）；甘露醇 （汕头市西陇化工有限公司）；微晶纤维素 （MCC，国药集团化学试剂有限公司）；阿斯巴甜 （江苏维多股份公司）；硬脂酸镁 （国药集团化学试剂有限公司）。试验用水为二次蒸馏水，其他试剂均为分析纯。

2 吡罗昔康口崩片处方优化

表1 因素水平表

采用粉末直接压片法压片工艺：称取处方量的吡罗昔康、崩解剂、稀释剂、矫味剂和润滑剂，按等量递加法混合均匀，制备片重为160mg的片剂，每片相当于含主药10mg。

通过参考文献 ［6］和预试验得出影响吡罗昔康口崩片质量的主要处方因素为崩解剂CMS－Na的用量（a）、崩解剂PVPP的用量（b）和兼有崩解和稀释作用MCC 的用量（c），以其为考察因素 （见表1），选用3因素3水平的L9（33）表进行正交试验，以口崩片的崩解时间为主要指标筛选出最佳处方，结果如表2所示。

由表2的结果表明，各因素对吡罗昔康口崩片的崩解时间的影响顺序为：PVPP用量、CMS－Na用量、MCC用量。最佳处方为a2b2c1，即每片中PVPP的用量为8mg，CMS－Na的用量为10mg，MCC 的用量为45mg，稀释剂甘露醇84．6mg，矫味剂阿斯巴甜和柠檬酸分别为1．05mg和0．96mg，硬脂酸镁0．39mg。取处方量500倍的吡罗昔康和相应辅料制备吡罗昔康口崩片。

表2 正交试验结果与分析

3 吡罗昔康口崩片的质量检查

3．1 含量的测定

1）溶液的配置 精密称取吡罗昔康对照品0．0253g置100ml容量瓶中，用稀盐酸溶液 （9→1000）将其完全溶解并稀释至容量瓶的刻度线，作为对照品储备液；精密量取4ml对照品储备液置于50ml量瓶中，再加入稀盐酸溶液至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

2）线性关系考察 精密称取吡罗昔康对照品溶液1．0、2．0、3．0、4．0、5．0 和6．0ml分别置于10ml容量瓶中，用稀盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，以不含主药的空白辅料配制参比溶液，在335nm 波长处测定吸光度［7］。以吸光度A 对浓度C （μg／ml）进行线性回归。吡罗昔康溶液的浓度在2．024～12．144μg／ml内，吸光度与浓度作出的曲线呈现良好的线性关系，回归方程为A＝0．0707C＋0．0383，相关系数r＝0．9999。

3）精密度试验 取浓度为10．12μg／ml吡罗昔康对照品溶液，在波长为335nm 处重复测量其吸光度6次，RSD （相对标准偏差）为0．16% （n＝6），表明该方法精密度良好。

4）稳定性试验 取浓度为10．12μg／ml吡罗昔康对照品溶液，在分别放置1、2、4、8和12h后，测定其吸光度，RSD 为1．29%，表明吡罗昔康样品溶液在室温12h内稳定。

5）回收率试验 精密称取处方量80%、100%和120%的吡罗昔康原料药，按处方比例加入辅料，取适量加入稀盐酸稀释，摇匀，过滤，测定其吸收度，重复上述步骤6 次，计算平均回收率分别为99．8%、100．5%和100．2%，RSD 分别为0．67%、0．46%和0．75%。

6）样品测定 按照上述方法对吡罗昔康口崩片进行含量测定，结果所制备的吡罗昔康口崩片（3批）的含量分别为标示量的99．9%、99．8%和100．2%。

3．2 质量评价

1）外观性状 所制备的吡罗昔康口崩片完整光洁，颜色均匀，无杂斑异物。放置10d后，外观性状保持不变。

2）片重差异 取自制的吡罗昔康口崩片20片，按《中国药典》2010年版要求检查［6］，结果20片口崩片的片重差异限度均低于±7．5%，符合药典规定。

3）崩解时限的测定 取制得的吡罗昔康口崩片6片，分别放入装有温度控制在 （37±1）℃的蒸馏水的小烧杯中，从放入即开始计时，不作任何震荡或摇晃，观察崩解情况，直到完全崩散后，记录崩解时限，结果平均崩解时间为32．3s。

4）溶出度的测定 参照 《中国药典》2010 年版XC浆法操作，取吡罗昔康口崩片6片，以稀盐酸溶液 （9→1000）作为溶出介质，将溶出度仪温度设置为37℃，转速设置为75r／min，分别在2、4、6、8、10、15、20、30 和40min 时用注射器吸取5ml样品，同时补充5ml溶出介质，样品用0．45μm的微孔滤膜过滤，精密量取滤液4ml置于10ml量瓶中，加稀盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，用紫外分光光度计于355nm 波长处测定吸光度，根据试验数据计算累积溶出百分率，结果见图1。从图1 中可以看出，该片的体外释放非常迅速，2min的平均溶出达到75%，说明制备的吡罗昔康口崩片有较强的速释作用。

图1 吡罗昔康口崩片的溶出度曲线 （n＝6）

4 讨论

1）PVPP的高效毛细管作用和显著的水合作用使口崩片在极短的润湿时间内达到高效崩解，但其溶胀性较差；CMS－Na具有良好的吸水性和膨胀性。预试验时发现单独使用PVPP 或CMS－Na都不能使吡罗昔康口崩片在1min 内崩解，因此该处方使用了PVPP 和CMS－Na作为联合崩解剂，并加入MCC和甘露醇使吡罗昔康口崩片的崩解时限符合要求。

2）采用正交试验优化了处方，得到的吡罗昔康口崩片在32．3s内崩解，并且含量准确，体外溶出迅速。

［1］曹彬，陈林果．吡罗昔康用法与病人依从性研究 ［J］．现代医药卫生，2007，23 （8）：1113～1115．

［2］谢向阳，李旸，李银科，等．米氮平口崩片的制备及初步稳定性考察 ［J］．中国药师，2014，17 （4）：610～612．

［3］徐知，彭红，陈文杰．吲达帕胺口崩片的制备 ［J］．中国医药工业杂志，2012，43 （2）：191～193．

［4］崔书豪，王志刚，薛清佩，等．一种吡罗昔康口腔崩解片及其制备方法 ［P］．中国：201410093534，2014－03－14．

［5］温中京，戴建锋．口腔崩解片的研究进展 ［J］．海峡药学，2010，22 （4）：22～24．

［6］代琴，郑兴，姚旭，等．口腔崩解片辅料选用研究 ［J］．中国医药指南，2013，11 （7）：463～466．

［7］胡鹏翼．吡罗昔康β－环糊精包合物胶囊的研制 ［D］．武汉：华中科技大学，2007．

［8］国家药典委员会．中华人民共和国药典 （第二部）［M］．北京：中国医药科技出版社，2010．