NF-κB在癫痫中的作用研究进展

郝改领 综述，娄 燕 审校

(1.河北省儿童医院急诊科，河北 石家庄 050030；2.河北省人民医院儿科，河北 石家庄 050051)

NF-κB在癫痫中的作用研究进展

郝改领1综述，娄 燕2审校

(1.河北省儿童医院急诊科，河北 石家庄 050030；2.河北省人民医院儿科，河北 石家庄 050051)

核因子-kappa B(nuclear factor-kappa B,NF-κB)是一种重要的转录因子，能与免疫球蛋白κ轻链基因增强子κB序列特异性结合，具有广泛生物学活性,在癫痫形成中介导了炎症反应过程。该文就NF-κB在癫痫中的研究进展进行了综述。

NF-κB;癫痫;炎症反应;凋亡

癫痫是最常见的中枢神经系统慢性疾病之一，以大脑神经元突发性异常放电为特征，可出现短暂神经功能障碍。目前许多证据提示在神经元高兴奋性、癫痫形成过程中炎性反应和炎症介质发挥重要作用。核因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)是细胞关键转录因子之一，目前已发现它调节着如细胞因子、参与免疫反应的受体等多种靶基因的表达，在免疫应答、细胞生长、细胞凋亡等多个基因表达中有调控作用[1]。同时，NF-κB被认为是炎症反应的中心环节，可以调控许多促炎性因子。

1 NF-κB概述

1.1 NF-κB发现历史

NF-κB由美国Baltimore和Rwiansen在1986年发现，这种蛋白可与Ig κ轻链基因增强子B位点特异地结合，从而调控Ig κ轻链转录，故称这类蛋白为NF-κB[2]。

1.2 NF-κB的蛋白组成和结构

NF-κB是由Rel蛋白家族中两个成员构成的二聚体复合物。Rel蛋白家族共有5个成员[3]，分别为RelA(p65)、NF-κB1(p50/p105)、原癌基因C-Rel、NF-κB2(p52/p100)、RelB，其中最常见的是p65/p50异二聚体，也是其活性的主要形式。它们都具有一个负责与DNA结合以及二聚化的结构，称为N端Rel同源结构域(RHD),RHD含有DNA结合区、二聚体区域及核定位信号(NLS)[4-5]。另外，转录激活区域-TAD在RelA(p65)、RelB和C-Rel中存在，正向调节RHD。而p50和p52同型二聚体可以抑制转录，因为它们不存在转录激活区域。不同的NF-κB二聚体因具有不同的结构序列而具有不同的特性，在中枢神经系统中发挥作用最常见的NF-κB二聚体是p65/p50[6]，其活性受IκBa和IκBb调控。IκB与p65/p50成三聚体，掩盖了p65的NLS而使p65/p50留在细胞质。

1.3 NF-κB的激活

一般情况下，NF-κB二聚体与其抑制因子IκB的锚蛋白重复序列区(ankyrin repeat domain,ARD)在静息的细胞中结合于胞浆中，以无活性状态存在[7]。多种细胞外刺激信号可激活NF-κB，当细胞受到刺激后激活IκB激酶复合体(IKKS),导致IκB第32、36位丝氨酸被磷酸化，第21与22位赖氨酸连接上多个泛素分子，IκB泛素化之后被26 S蛋白酶小体降解，游离的NF-κB NLS暴露出来，以磷酸化的形式快速进入到细胞核内，与DNA上的κB位点结合,DNA出现构象改变,靶基因转录被启动或增强[8](图1),从而调节细胞因子、黏附因子、炎症反应相关酶和趋化因子等与炎症有关的多种基因的转录[9]。

1.4 NF-κB的活化调节

在体内NF-κB有多种活化调节方式，其中主要的调节方式是反馈调节，包括正、负反馈调节。正反馈调节可使炎症信号增强，主要是通过细胞外机制实现。已有研究证实，NF-κB可促进炎性基因转录，如前炎症因子(TNF-α、IL-1、IL-6)等，而细胞外刺激信号如TNF-α、IL-1又把NF-κB激活，进一步扩大最初炎症信号[10]。负反馈调节使NF-κB活化被限制，从而机体对刺激的反应降低。负反馈调节也可因TNF-α、内毒素等细胞外刺激致使其产生IL-10等反向细胞因子，而前炎症细胞因子的产生可被反向细胞因子所抑制。正负反馈调节常同时存在于NF-κB激活中，至于何种调节占优势决定了NF-κB活化状态及程度。

另外，p65被蛋白激酶A(PKA)催化磷酸化可增强NF-κB与CBP(cAMP-respensive element binding protein)的相互作用，刺激由NF-κB调控的靶基因表达。而p65乙酰化后的功能目前有两种完全不同的研究成果：Chen等[11]认为p65去乙酰促进NF-κB与IκBa结合，介导NF-κB与IκBa形成复合物核输出到细胞浆终止NF-κB转录活性；而Kieman等[12]研究表明p65乙酰化可降低其与DNA-κB位点亲和力，从而促进介导的核输出，下调p65转录活性。因此在NF-κB转录活性中，p65乙酰化调控作用还需进一步研究。

2 NF-κB的生物学功能

2.1 NF-κB与炎症反应

NF-κB可促进细胞因子如TNF、IL-1等的基因转录，在炎症反应(由细胞因子介导)中的作用至关重要。而NF-κB的活化有可能是炎症反应的中心环节[13]。NF-κB不仅直接参与调节细胞因子(如TNF、IL-2、IL-6、IL-12等)表达，而且直接参与调节趋化因子(如IL-8、MCP-1、MCP-2等)表达，因此，NF-κB通过调节上述因子的表达在炎症反应中起关键作用[14]。有研究认为，NF-κB活化在炎症反应起始阶段可加重炎症反应，主要是通过促炎性基因表达；而在炎症消散期，通过促凋亡基因、抗炎性基因等的表达，NF-κB活化可减轻炎症反应[7]。

2.2 NF-κB与细胞凋亡

2.2.1 NF-κB促凋亡作用 在一些实验研究中发现NF-κB有促凋亡作用。Campbell等[15]发现抗凋亡基因的表达可被NF-κB信号通路抑制，从而使细胞发生凋亡，人黑色素瘤细胞凋亡可由紫外线诱导的过程中发现下调NF-κB表达可使细胞凋亡数减少。胡煜辉等通过实验证明了NF-κB活化促进了心肌细胞凋亡,其机制可能是氧化应激激活了NF-κB，进一步诱导TNF等促凋亡基因转录而促进细胞凋亡[16]。Aoki等[17]研究证实在内皮细胞凋亡中(氧化应激诱导)，NF-κB被激活并诱导内皮细胞凋亡。龙石银等[18]通过研究发现，在人脐静脉内皮细胞株(HUVECs)凋亡过程中H2O2可使NF-κB信号通路激活，NF-κB(p65)被活化进入核内，与DNA结合，细胞凋亡相关基因表达被其转录调控，细胞凋亡被诱发。张全等[19]研究发现大鼠SAP(重症急性胰腺炎)肺损伤中的细胞凋亡增加可能与NF-κB活性升高有关。

2.2.2 NF-κB抗凋亡的作用 NF-κB(p65)过表达时，NF-κB可抑制细胞凋亡[20]。NF-κB能抑制多种类型的细胞凋亡。已证实NF-κB是调节A20表达的关键转录调节子[21]。俞鸣等[22]研究表明抑制NF-κB活性，最终诱导细胞发生凋亡。邓艳秋等[23]采用开颅方法阻断大鼠大脑中动脉(MCAO),结果表明缺血预处理能够减轻再次缺血性损伤所诱导的神经细胞凋亡。NF-κB可能是缺血预处理保护中抗凋亡信号调节的关键步骤之一。杜赵康等[24]通过研究Bax、Bcl-2和NF-κB在肝再生早期中的表达结果表明，NF-κB表达可能与激活Bcl-2抑制肝细胞凋亡从而促进肝细胞再生有关。崔香丹等[25]通过研究证实NF-κB被激活后，小鼠肝细胞凋亡可被抑制，并可保护肝细胞。

目前，NF-κB抑制凋亡主要通过以下3条途径实现[26]:①通过上调编码抗凋亡细胞因子基因表达抑制凋亡；②通过诱导或上调抗凋亡基因从而抑制凋亡；③通过诱导TRAF和IAP抑制凋亡[27]。

在雪旺细胞中,NF-κB可被神经生长因子通过神经营养受体p75激活，而p75受体在细胞生存、细胞死亡中均有作用,因此确定在这种神经胶质细胞中NF-κB具有抑制凋亡和促进凋亡的双向作用[11]。

以上研究结果表明，在细胞凋亡中NF-κB作用复杂，细胞类型、刺激因素的不同决定了是促进凋亡还是抑制凋亡，并且NF-κB亚单位被激活的种类及数量与细胞凋亡作用密切相关。

3 NF-κB与神经元的可塑性

研究表明NF-KB与神经元突触的可塑性密切相关，突触的可塑性包括结构可塑性和功能可塑性，其中功能可塑性是指突触传递的可塑性。海马突触传递长时程增强(LTP)是参与突触传递可塑性的典型代表，LTP是中枢神经元突触可塑性的一种模式[28-29]。诱导LTP的必备条件是NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体被激活从而使突触发生长期可塑性的变化。NMDA受体和AMPA受体的协调是产生LTP的关键，而AMPA受体参与突触可塑性和稳定性的调节，是神经元可塑性的反映。NF-κB活化与LTP关系密切，NF-κB通过突触传递的LTP调节神经元突触结构和功能变化[30]。阻断NF-κB活化能改变突触的可塑性[31]。低频刺激能激活NF-κB，NF-κB在大脑神经元中存在有不同的活化水平，提示大脑在正常情况下存在活动的神经通路，表明神经元的功能与NF-κB活化关系密切[32]。Furukawa等研究发现,NMDA和AMPA对刺激的敏感性可被神经元NF-κB活化调节，从而推测神经元突触可塑性与NF-κB活化密切相关[33]。Chan等的研究表明靶基因表达和抑制凋亡的级联反应可被NF-κB调节,而且突触可塑性的信号转导亦与NF-κB有关[34]。Mattson的实验研究也证实神经元的生长、发育均有NF-κB活化的参与,神经元突触可塑性的形成与NF-κB有关[32]。

4 NF-κB与癫痫

癫痫是神经系统常见的一种慢性疾病,由大脑神经元突发性异常放电导致，表现为短暂神经功能障碍，全世界约有1%癫痫患者,其中药物难治性癫痫约占30%[35]。药物难治性癫痫患者脑组织病理切片结果显示致痫灶内胶质细胞明显增生,提示在癫痫发病过程中炎性反应可能发挥了关键作用。许多研究发现,炎症反应在癫痫发作的起始脑区及传播脑区明显存在[36-37]。NF-κB在星形胶质细胞、神经元、小胶质细胞等多种类型的细胞中广泛存在[38]。已有研究证实NF-κB被激活后进入细胞核与相应靶序列结合,可调节如TNF、IL-1等多种细胞因子转录活性，参与炎症反应[39]。目前认为炎症因子与神经元存活、胶质细胞增生及癫痫发生频率密切相关[36]。研究已证实癫痫发作能引起脑内炎症相关因子(如NF-κB等)表达增高。目前,炎症反应与癫痫发作的因果关系及相关分子调节机制仍不清楚[37]。

4.1 NF-κB在癫痫中的作用

研究发现，在癫痫发病中NF-κB参与了急性炎症过程，且在神经元兴奋和/或神经胶质瘢痕形成过程中亦有NF-κB参与[38]。王胜军等[40]应用western blotting检测海藻氨酸致痫大鼠海马核蛋白中NF-κB(p65)在不同时点及3-AB(3-氨基苯甲酰胺)干预癫痫大鼠后的表达，结果提示NF-κB(p65)很有可能诱导癫痫的炎症反应过程。Crespel[41]通过免疫组化法对合并海马硬化的颞叶癫痫患者术后脑病理切片进行分析发现，NF-κB(p65)在胶质细胞和大脑椎体细胞过度表达。余年等[42]采用免疫组化方法检测并比较大鼠海马P-糖蛋白和NF-κB(p65)表达情况结果表明，抑制NF-κB活化可降低癫痫相关脑区P-糖蛋白过表达，癫痫发作所致脑内P-糖蛋白表达上调可能与NF-κB活化有关。臧颖卓等[43]研究尼莫地平对致痫大鼠海马核NF-κB表达情况显示，NF-κB阳性表达水平因尼莫地平干预而明显下降,提示尼莫地平可能是通过下调NF-κB表达而发挥脑保护作用,从而说明NF-κB表达增多可能加重致痫大鼠脑损害。王建平等[44]采用流式细胞学方法检测NF-κB活化在癫痫患儿外周血单个核细胞中的表达，结果表明患儿外周血单个核细胞中NF-κB活化在癫痫发作时是增加的,且癫痫发作程度与外周血单个核细胞中NF-κB表达呈正相关。Marcel[45]通过PCR技术对颞叶癫痫患者海马切除组织研究表明，NF-κB在癫痫患者脑组织中过度表达。

4.2 NF-κB在癫痫中作用机制的研究进展

新的突触形成促进了癫痫的发生和发展。Steward等[46]认为神经元突触可塑性在癫痫形成中需长久持续的基因表达，在神经元突触改变细胞内机制中多极基因调控蛋白NF-κB起非常重要的作用。很多研究提示NF-κB核移位与癫痫产生、发展与维持有密切关系。Albensi等研究认为NF-κB可被多种因素活化，在神经元突触重组过程起调控作用,NF-κB核移位提示神经元活化[30]。Blondeau研究发现NF-κB与DNA连接活动度可因海藻氨酸迅速增加,从而亚单位发生核移位,认为在癫痫发病机制中NF-κB活化是其关键步骤之一[47]。臧颖卓等运用免疫组化和反转录聚合酶链反应检测观察大鼠海马NF-κB的表达发现,NF-κB(p65)阳性细胞表达随时间变化而变化，SE后6 h锥体细胞表达NF-κB开始上升,24 h明显升高至高峰,72 h略有下降，推测其机制可能是NF-κB在经历SE被激活,炎症因子被活化，一系列蛋白酶级联反应被启动,参与了癫痫发病机制的病理过程[48]。王胜军等[40]研究结果显示NF-κB在癫痫发作后向细胞核内转位增加,促进了相关炎症因子基因表达,提示在癫痫炎症反应中NF-κB可能起诱导作用。Crespel[41]通过免疫组化法分析颞叶癫痫患者(合并海马硬化)术后的病理切片后发现，在大脑椎体细胞和胶质细胞NF-κB(p65)过度表达，由此推测NF-κB在癫痫形成过程中起重要作用，即介导了炎症反应。余年等[49]通过对NF-κB活性抑制剂吡咯烷二硫代氨基甲酸盐(PDTC)处理过的癫痫大鼠HE染色和免疫组织化学染色,观察各组大鼠海马CA3区残存神经元数和NF-κB的表达,结果表明癫痫发作的严重程度可被NF-κB抑制剂降低,且NF-κB使海马神经元的变性死亡减少,具有脑保护作用,提示NF-κB活化可能与癫痫发作所致脑组织损伤相关。朱威[50]等通过对免疫抑制剂预处理过的致痫大鼠研究，免疫组化染色结果显示致痫大鼠大脑海马、齿状回、皮质神经元NMDAR1(离子型谷氨酸受体)表达增加、NF-κB表达增加及核移位增多,从而表明NF-κB活化具有促进癫痫发作的效应。刘国军等[51]研究认为，NF-κB信号传导通路被抑制，对癫痫有保护性作用，原因是NF-κB活化程度降低，其所调控的炎症介质(如白介素-1、肿瘤坏死因子等)转录减弱，减轻了炎症反应。Lerner Natoli研究发现，NF-κB在长期惊厥中被活化，且星形胶质细胞可因痫样发作产生的炎症级联反应致使NF-κB过度表达[52]。在癫痫持续状态中，神经过度活动能使海马NF-κB活化显著增加，从而神经环路进行重组，同时其突触也出现可塑性变化，癫痫发作的突触活动与LTP相似，由此可见神经元可塑性及NF-κB活化都参与了癫痫的发病机制[53]。NF-κB在癫痫发病机制中的作用目前仍不清楚，究竟是起保护作用还是起损害作用需深入探索。

5 结 语

NF-κB活化在癫痫发病机制中的作用复杂,可能有神经元损害作用亦可能有保护作用，但目前多数研究提示损害作用占主导地位。NF-κB可能通过介导炎症反应参与癫痫的形成。探讨NF-κB在癫痫中的作用，进一步探索癫痫的发病机制，研究NF-κB通过介导炎症反应诱发癫痫的可能机制，我们可针对其活化过程中介导炎症反应的关键分子，研究针对NF-κB活性的药物,以期寻求更有效的防治癫痫的方法。

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[责任编辑：李蓟龙]

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10.3969/j.issn.1673-1492.2015.06.035

来稿日期：2014-10-28