叶酸维生素治疗对尿毒症患者高同型半胱氨酸血症及左心室结构的影响

韩志明 曾琪 刘炎

尿毒症患者心血管疾病的发生率比普通人群高50%，而且是尿毒症患者死亡的主要原因［1］，其中左室肥厚是尿毒症患者心肌损害的主要特征［2］。尿毒症患者血浆总同型半胱氨酸(tHcy)水平普遍升高［3］，高同型半胱氨酸血症(HHcy)近年来研究认为是导致心肌细胞增殖的因素之一［4］。相关报道认为尿毒症患者应用叶酸维生素可降低同型半胱氨酸水平，本研究通过应用叶酸维生素治疗尿毒症患者，观察同型半胱氨酸变化情况，以及是否对左室肥厚有逆转作用，从而减少心血管疾病的发生。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究收集2013年3月至2014年3月我院住院合并左心室肥厚的尿毒症患者共60例，其中男28例，女32例;年龄(45±3)岁;原发病为慢性肾小球肾炎30例，糖尿病肾病12例，高血压性肾损害10例，梗阻性肾病4例，慢性间质性肾炎2例，不明病因2例。透析时间2～84(中位数为12.3)个月，均采用碳酸氢盐透析液，维持Kt/V≥1.2。其中入组叶酸维生素治疗组患者(n=31)，对照组(n=29)。治疗组给药剂量确定为口服叶酸40 mg/d，维生素 B6 100 mg/d，维生素 B122 mg/d［5］。对照组与治疗组均给予相同的透析治疗模式，对照组未给予维生素、叶酸治疗。2组一般资料有可比性。

1.2 方法

1.2.1 tHcy检测:2组患者于应用叶酸维生素治疗后4、8、12、24周进行血浆 tHcy检测，全部患者均于透析当日晨起透析前空腹静脉采血，乙二胺四乙酸二钠(EDTA-Na2)抗凝，30 min内分离血浆，血样保存于2～8℃备检。采用荧光偏振免疫分析法，检测试剂盒及荧光偏振免疫自动分析仪均为美国ABBOTI＇公司产品。

1.2.2 超声心动图检测:采用HP Sonos 5500型彩色多普勒超声心动图诊断仪，探头频率2～4 MHz，测量指标包括左心室舒张末期内径(LVDd)、左心室收缩末期内径(LVDs)、左心室舒张末容积(LVVd)、左心室收缩末容积(LVVs)、室间隔厚度(IVST)、左心室后壁厚度(LVPWT)、每搏量(SV)、每搏指数(SVI)、心输出量(CO)、心输出指数(CI)、射血分数(EF)，参照Devereux和Reichek公式计算左心室心肌重量指数(LVMI)［6］左心室心肌重量(LVM)=1.04 × ［(LVDd+IVST+LVPWT)3－LVDd3］－13.6。LVMI=LVM/BSA(体表面积)。LVMI男性 ＞150 g/m2，女性 ＞120 g/m2判断为左心室肥厚。

1.3 统计学分析 应用SPSS 16.0统计软件，计量资料以±s表示，采用非配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血浆tHcy水平 2组患者在基本透析模式相同的前提下，治疗组患者在用药8周后血同型半胱氨酸水平与对照组相比显著下降(P＜0.01)。治疗组患者在用药8周后tHcy与治疗前相比同样有显著下降(P＜0.05)，且随治疗时间的增加tHcy有下降趋势，治疗后tHcy下降水平达到50%，达到国内推荐正常水平。对照组血Hcy水平无明显变化。见表1。

表1 2组患者tHcy检测结果μmol/L，±s

表1 2组患者tHcy检测结果μmol/L，±s

注:与对照组比较，*P＜0.01;与治疗前比较，#P＜0.05

组别 治疗前 治疗后4周 治疗8周 治疗后12周 治疗后24周治疗组(n=31) 27±9 20±6 17±5*# 15±4*# 12±4*#对照组(n=29)26±7 23±6 23±6 22±5 23±6

2.2 心脏结构改变 2组患者在治疗24周后分别行心脏彩超检查，指标 LVVd、LVVs、CO、SV、SVI、LVDd、LVDs、IVST、LVPWT、LVMI，EF 组间比较均未见明显差异(P＞0.05)。见表2。

表2 2组患者心脏超声检查结果±s

表2 2组患者心脏超声检查结果±s

组别 LVVd(ml) LVVs(ml)CO(L/min)SV(ml) SVI LVDd(mm)LVDs(mm)IVST(mm)LVPWT(mm)LVMI(g/m2) EF(%)治疗组(n=31) 125±35 43±23 6.1±2.5 83±19 53±10 53±6 30±6 8.6±1.3 10.2 ±1.3 144 ±14 63 ±10对照组(n=29) 130±28 41±24 6.8±2.3 84±20 56±11 50±6 32±6 9.2±1.5 9.5 ±1.6 149 ±10 60 ±10

3 讨论

尿毒症患者普遍存在HHcy，Hcy是甲硫氨酸代谢的中间产物，肾脏是Hcy代谢的主要器官之一，肾功能下降导致Hcy代谢减少［7］。近年研究发现同型半胱氨酸是心血管疾病发生的危险因素之一，国内外相关报道叶酸维生素可降低患者血同型半胱氨酸水平［8］，且降低同型半胱氨酸水平可减少心血管疾病的发生［9］。本研究通过对尿毒症患者应用叶酸维生素治疗24周的跟踪监测，发现尿毒症患者应用叶酸维生素治疗8周后血同型半胱氨酸水平较对照组明显下降，原因考虑为同型半胱氨酸是甲硫氨酸的中间代谢产物，在体内由甲硫氨酸转甲基后生成，需要在维生素B及叶酸的参与下进行代谢。由于尿毒症血液透析患者长期缺乏叶酸维生素导致同型半胱氨酸水平升高，基于此代谢机制，我们通过补充叶酸维生素治疗后尿毒症患者血同型半胱氨酸水平明显下降。

左心室肥厚是尿毒症患者心脏改变的主要特征，是影响患者生存率的独立危险因素［10］。梁敏等［4］认为同型半胱氨酸可诱导心肌细胞增殖，增加细胞内游离钙离子浓度。有研究显示，tHcy通过产生(ROS)、引发脂质过氧化作用、抑制内皮细胞前列环素的合成和通过降低内皮细胞活性、减少NO形成、增强NO降解导致内皮依赖性血管舒张功能失调诱导LVH的发生［11，12］。本研究发现治疗组应用维生素、叶酸治疗8周后同型半胱氨酸水平有显著下降，但左心室肥厚程度及左心室功能与治疗前相比无明显变化，与对照组相比无明显变化。原因可能为参与左室结构发生变化因素众多，仅通过降低同型半胱氨酸一条途径可能无法逆转左室肥厚病理改变。另外，本研究观察时间较短，不排除由于观察时间不够导致的阴性结果。

心血管疾病是尿毒症患者死亡的主要原因，如何降低心血管疾病的发病率及早期预防是一个难题。HHcy导致左心室结构发生变化的具体分子机制仍不清楚，叶酸维生素治疗是否可阻断其中的某一作用靶点尚需进一步研究。

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10 Shin SJ，Kim HW，Chung S，et al.Late referral to a nephrologist increases the risk of uremia-related cardiac hypertrophy in patients on hemodialysis.Nephron Clin Pract，2007，107:139-146.

11 王金风，任立群，李广生.同型半胱氨酸对血管平滑肌细胞分泌金属蛋白酶组织抑制剂1的影响.中国病理杂志，2005，21:599-600.

12 Trovato GM，Catalano D，Ragusa A，et al.Renal insufficiency in non-diabetic subjects:relationship of MTHFR C677t gene polymorphism and left ventricular hypertrophy.Ren Fail，2013，35:615-623.