信号通路在肝癌发生过程中的作用及靶向治疗策略

忻振慧，张存辉，李雅鹏 综述，董明纲 审校

(1.河北北方学院预防医学教研室，河北 张家口 075000；2.河北省张北县医院，河北 张北 076450)

信号通路在肝癌发生过程中的作用及靶向治疗策略

忻振慧1，张存辉1，李雅鹏2综述，董明纲1审校

(1.河北北方学院预防医学教研室，河北 张家口 075000；2.河北省张北县医院，河北 张北 076450)

肝癌是一种多病因参与、多阶段病变的复杂疾病。研究表明，参与调节机体重要生理过程的一些信号通路异常与癌变密切相关。该文综述了在肝癌发生过程中一些信号通路的异常现象，总结并分析了以信号通路为靶点的临床药物研究策略及未来发展方向。对这些信号通路作用机制进行深入细致了解将有助于寻找更为合适而有效的治疗靶点。

肝癌；信号通路；靶向治疗

肝癌(hepatocelluar carcinoma，HCC)是一种高致死性肿瘤，在全球因癌症导致死亡病例中高居第三位[1]。尽管肝癌的发生表现出明显的地区差异、种族差异，但流行病学调查结果显示，肝癌发生率不仅在高发地区持续升高，在北美以及欧洲等地也呈现上升趋势，并且这种持续走高的状态还在延续[2-3]。肝癌是一种多病因疾病，研究表明病毒因素(乙肝病毒、丙肝病毒等)、环境因素(毒素暴露等)、不良的生活方式(酗酒、抽烟、不合理饮食等)、宿主特征(性别、年龄等)及个体遗传或表观遗传因素(遗传代谢疾病、易感基因、细胞微环境改变、组蛋白修饰等)相互作用，影响肝细胞损伤—再生过程，最终导致癌变发生[4-5]。从分子机制角度出发，肝癌发生发展是一个遗传及表观遗传不断积累的过程，但基于肝癌发生病因学的复杂性及过程的异质性，相关研究还有待深入。此外，由于缺少精确的检测方法、缺乏有效的治疗手段、存在较高的再发风险、也无良好的预后，肝癌已经成为严重的公共卫生问题，严重威胁着人类生命和健康。探讨肝癌发生的分子基础将为进一步寻找肝癌诊断标志物和有效治疗靶点提供依据，并将有助于实现肝癌早期预防及治疗。

1 肝癌发生的组织病理学进程及分子特征

肝癌发生是一个多级组织学病变的过程，不同的风险因素在诱发肝细胞受损后，持续性肝细胞受损—再生循环导致慢性肝病的发生，随后肝增生结节出现，这些具有正常细胞学特征的结节会进一步发展成发育异常的结节，最终导致肝癌[6]。研究发现，在肝癌发展进程中，遗传及表观遗传特征改变的积累明显增加[7]。但是，目前对于该作用分子机制的研究还有待深入。

2 肝癌发生过程中的信号通路作用及靶向药物研究

基于现阶段研究资料，肝癌发生主要涉及3种与信号通路异常有关的致病机制：①肝组织受损后，持续性肝细胞再生导致肝硬化，最终诱发癌变；②基因突变导致基因组不稳定及表观遗传学改变，诱发癌变；③细胞微环境改变，诱发癌变[6-8]。

研究表明，信号通路可参与调节机体重要的生理过程，因此，一旦关键信号转导过程发生紊乱，则细胞增殖、血管再生、免疫应答等过程会失去调控，进而促进癌症发生[9]。以参与调节肿瘤发生的信号通路为作用靶点，对直接作用于信号通路上下游家族成员药物的一系列研究已逐渐显示出靶向药物治疗的应用前景。因此，对信号通路促进癌变机制深入研究将有助于肝癌早期诊断、病程逆转以及病变终止的实现。

2.1 生长因子信号通路及靶向药物研究

2.1.1 表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)信号通路

细胞生长失调是癌变的重要特征，EGF可增强肝癌细胞系的生长活性与侵入能力，研究发现，在肝再生过程中，EGF表达水平升高[10-11]，同样有研究报道在肝癌组织及肝癌细胞系中EGFR过量表达[12]。该信号通路能够实现向下转导，主要通过EGF与其受体相互作用激活细胞表面受体酪氨酸激酶活性，进而发挥生物学效应。研究证实在人类肝癌移植过程中，利用EGFR阻断剂可表现出抗增生和促凋亡效应[9]。吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)及西妥昔(cetuximab)等药物在临床中的应用，为基于EGF和EGFR靶点设计的药物阻断剂控制癌变进程提供了依据。但是，目前单一靶向药物的作用在临床实践中的疗效是有限的，充分表明在肝癌发展进程中各个信号通路之间相互作用的复杂性，为靶向药物研究带来了挑战。

2.1.2 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)信号通路

肝脏是一个高度血管化的器官，在肝癌发生过程中，只有有效的血管再生才能够满足肿瘤细胞生长、侵入及转移的供氧和营养需要[13]。作为最强的刺激血管再生因子，VEGFA高表达可能与肝癌临床病理特征[14]、预后效果[15]、疾病再发风险及总生存率密切相关[16]。VEGFA信号传递主要通过2个具有酪氨酸激酶活性的表面受体(VEGFR1和VEGFR2)介导得以实现。显然该信号通路促进肝癌发生发展的两个关键点是VEGFA的血管再生作用及受体酪氨酸激酶的活性。贝伐单抗(bevacizumab)通过阻断VEGFA与其受体结合实现抑制血管生成；而靶向药物索拉非尼(sorafenib)则通过抑制酪氨酸激酶受体活性，阻断细胞增殖和血管再生过程而发挥作用。此外，一项针对VEGFA的关联研究表明，位于启动子区域的单核苷酸多态性位点(single nucleotide polymorphism,SNP)可能通过改变基因启动子表达活性影响肝癌发生的易感性[17]，这为以VEGFA启动子区域功能位点作为分子药物靶点、抑制肝癌发展进程提供了一定依据。

2.1.3 胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)信号通路

IGF信号通路在哺乳动物能量代谢与细胞更新过程中有着重要的作用[18-19]，IGF信号通路紊乱会引发许多疾病。在人类肝癌细胞中，IGF信号通路表现为组成性激活状态，实现促进细胞增生、侵入及抗细胞凋亡等生理过程的发生，从而加速了癌变进程[20]。IGF信号通路主要由IGF1R介导，激活胞内信号发挥作用[21]。体外肝癌细胞系研究[22]及肝癌发生动物模型实验[23]表明IGF1R表达上调，并通过增加细胞有丝分裂的活性而发挥功能。相反，具有抑制细胞生长作用的IGF2R在体外培养的肝癌细胞系、肝癌组织及肝癌动物模型中的表达明显降低，促进细胞增生[24-25]。基于此，该信号通路上的家族成员可以作为药物靶点来控制疾病的发展进程。目前针对IGF1R的药物研究已受到广泛关注，研究者已经在临床实验中对一些小分子抑制剂、高特异性抗体以及RNAi干扰策略等开展了研究。IGF1R阻断剂单克隆抗体IMC-A12下调IGF1R的表达水平，从而阻断信号传递[26]；Hopfner等人发现IGF1R单抗可以阻断IGFR1激酶活性，进而有效地抑制细胞生长、促进细胞凋亡[27]。ADW742以IGF1R酪氨酸激酶为靶点，与IGF1R竞争性结合ATP，抑制其激酶活性，从而下调了一些抗凋亡蛋白的水平[28]。但需要注意的是，IGF信号通路靶向药物本身的特异性差异及所表现的副作用(如糖尿病症状、神经细胞损伤及肝细胞毒性等)还有待进一步探讨并改进。

2.1.4 肝细胞长因子(hepatocyte growth factor，HGF)信号通路

HGF可促进细胞分裂和侵入等行为，HGF与受体c-MET相互作用，通过磷酸化作用激活下游效应分子实现信号转导。HGF/c-MET信号通路可以调节细胞扩增、血管再生、肿瘤细胞侵入、抗调亡及细胞转移等生理活动[29]。伴随着伤口愈合或器官损伤的发生，c-MET能够调节细胞增殖、存活、血管生成以及侵袭性生长过程[30]。研究显示，在肝癌组织中c-MET表达上调，可能与肝癌发生肝内转移有关，同时也可能是降低肝癌切除手术患者生存率的指标[31]。

综上，以HGF/cMET信号通路作为癌症靶向介入治疗的候选位点，可以从以下3个方面探讨：①从HGF角度考虑，可以借助HGF拮抗剂，通过竞争性与受体c-MET结合从而阻断其活化，一些生物拮抗剂如NK2、NK4的抑制作用已被大量体内外试验研究模型所证实[32]；②可以通过HGF和c-MET抗体的应用实现c-MET功能下调，临床试验表明，HGF单抗：ficlatuzumab(AV-299)和rilotumumab(AMG102)以较高的亲和性与HGF特异性结合，从而抑制了HGF/c-MET活化，而以受体c-MET胞内结构域为靶点的单抗DN30，已被证实能够诱导蛋白水解酶活性从而水解c-MET胞内结构，抑制信号通路向下传递；③一些小分子抑制剂(如XL880)可以通过竞争性夺取c-MET激酶活性位点自身磷酸化所需能量ATP从而阻断其催化活性，实现信号转导阻断。针对HGF/cMET信号通路上各个成员靶向药物联合作用的深入探讨可能成为未来关注的热点。

2.1.5 转化生长因子(transforming growth factor beta，TGF-β)信号通路

TGF-β信号通路参与细胞增殖、分化、凋亡、纤维化、血管生成、伤口愈合及免疫调节等生理过程[33-35]。该信号通路之所以能够实现向下转导主要依赖于特异的表面受体复合物：TGF-β受体I(the type I TGF-β receptor,TβRI)、受体II(the type II TGF-β receptor,TβRII)和受体III(the type III TGF-β receptor,TβRIII)。研究发现该信号通路核心成员TGFβ、TβRIII、TβRII和TβRI表达水平的改变会导致TGF-β信号通路产生紊乱，最终导致某些癌症的发生[36-41]。显然，对于该信号通路4个核心成员的靶向药物研究有着深远的意义：①以配体TGF-β为靶点，一方面可以借助TGF-β拮抗剂与其受体竞争性结合；另一方面可通过高亲和性单克隆抗体与之特异性结合，从而阻断信号传递；②以受体为靶点，从不同受体的基本结构、降解机制、受体之间作用模式及磷酸化能量需求等方面考虑，设计相关药物。有研究显示，利用TβRI抑制剂阻断TGF-β信号，会通过调节神经-血管化的作用实现抗肿瘤效应[42]。

2.2 细胞内信号通路及靶向药物研究

2.2.1 Ras/MAPK信号通路

EGF、VEGF、IGF及HGF等生长因子信号通路激活后，可将胞外信号通过处于信号通路网络核心位置上的Ras/MAPK、PI3K/Akt等胞内信号通路继续向下转导。Ras/MAPK信号通路上的蛋白具有丝氨酸/酪氨酸激酶活性，细胞外信号将其激活后将信号转导至胞质或细胞核内靶位点，实现细胞增生、分化、凋亡及生存等生理过程的调控[43-44]。在一些肿瘤患者中，基因突变或者其上游分子(如EGF、HGF等)表达异常会通过酪氨酸激酶受体激活或抑制Ras/MAPK信号通路，从而表现出致癌活性[45]。研究发现，在肝癌组织中该通路中的某些成员(p-ERK和PEBP1)在肝癌组织中表达异常[46-47]。

综上，可以设想：①以胞内Ras/MAPK信号通路中的成员为药物靶点，相较于细胞表面生长因子信号通路靶向药物而言，其治疗效果在一定程度上缓解了基于单个分子或单个信号通路作为治疗靶点产生的局限性；②基于该信号通路本身的丝氨酸/苏氨酸/酪氨酸激酶活性，以激酶活性为靶点的广谱药物其临床价值似乎更大，前面提到的索拉非尼以及舒尼替尼即是通过该作用机制而发挥作用的；③RNA干扰技术的应用为抑制该信号通路上成员(如ras)基因突变后所产生的表达异常提供了支撑。但存在的问题是抑制突变基因表达活性的寡核苷酸在细胞中并不稳定，在一定程度上制约了其功能发挥。

2.2.2 PI3K/Akt信号通路

PI3K/Akt信号通路参与细胞增殖、生长与存活等生理过程，在大量实体肿瘤中已证实该通路维持持续性活化状态[48]，显然阻断该持续性活化过程有利于肿瘤发展进程的控制。该信号转导主要依赖于EGF、IGF等与受体结合后激活PI3K，产生二级信使进一步激活Akt，Akt通过磷酸化作用激活下游蛋白(如mTOR)，从而发挥功能[49]。

基于该信号通路的转导过程，该通路中各成员抑制剂均有可能成为潜在的抗肿瘤药物。细胞系及动物模型相关研究发现，PI3K抑制剂渥曼青霉素(wortmannin)[50]、PWT-458[51]、PX-866[52]等可通过结合PI3K-ATP结合位点发挥抑制作用。但是与PI3K相比，关于Akt抑制剂的报道较少，由于小分子抑制剂的设计基于AKT的基本结构了解，所以对于AKT分子结构的深入探讨将有助于靶点药物进一步研究。此外，对于mTOR的抑制剂雷帕霉素(rapamycin)及其衍生物在癌症临床应用的评估表明，在一部分患者中mTOR抑制剂表现出耐受性高、可以稳定病情并且能够使一部分病情发生转归等特征[53]。

肝癌的发生是一个多病因诱导、多病变积累的异质过程，因此从药物联合作用效应方面着手研究有其必然性。分别以PI3K/Akt上、下游信号分子表皮生长因子受体ErbB2和细胞周期性蛋白依赖性激酶为作用靶点的研究表明，曲妥珠单抗(trastuzumab)和黄酮类药物flvopiridol联合使用，表现出抑癌协同作用[54]，为今后靶向药物联合作用的深入研究提供了参考依据。

2.3 其他信号通路

2.3.1 WNT/β-catenin信号通路

WNT/β-catenin可调控细胞扩增、分化及新陈代谢等活动[55-56]，基于膜配体-受体作用模式的大量研究，可以设想通过抑制配体受体结合实现对该信号通路的调控。作为该信号通路上一个核心成员，β-catenin不仅能够维持细胞的生理状态[57]，而且还可将信号转导至细胞核以调节靶基因的转录活性[58]，因此，对于抗癌药物治疗，β-catenin是首选的重要靶点。体内外试验表明，通过反义RNA及RNA干扰技术可参与调控β-catenin表达，实现抑制细胞生长调控[59-61]。从蛋白层面出发，基于β-catenin蛋白降解机制，可以设计相关分子以调节β-catenin水平，从而实现调控细胞增生的目的。已被证实为泛素化复合体的重要组成成分—细胞周期素结合蛋白(calcyclin-binding protein，CacyBP)，参与调节β-catenin蛋白的降解[62]。

细胞正常功能依赖于各个程序严密调控，因此，不同信号通路在各施其职的同时，相互“依存”，相互“协作”，相互“制约”。研究发现，TGF-β可以介导WNT/β-catenin信号通路激活[63]，Ras/MAPK与WNT/β-catenin之间“对话”影响彼此信号应答[64]。显然，考虑多个通路间的共性及作用模式，有助于高效、广谱靶向药物研究的深入开展。

2.3.2 Hedgehog(Hh)信号通路

Hh信号通路的作用模式与WNT/β-catenin类似，主要通过与受体Patched结合激活胞内信号分子而得以实现。在大多数成人正常组织中，Hh信号通路处于失活状态，研究发现该信号通路异常激活与肿瘤发生密切相关[65-66]，其发生机制主涉及：①基因突变；②配体依赖性异常激活。从配体入手进行研究发现，环巴胺(cyclopamine)及vismodegib可以高亲和性、高特异性特征与SMO蛋白结合从而潜在地抑制Hh信号通路转导活性，实现抗癌作用[67-68]。但由于存在慢性副作用，在一定程度上限制了该药物广泛应用。此外，对于不同药物联合使用及不同疗法协同效应的研究成果相对较少，也为今后深入探讨提供了方向。

3 展 望

目前治疗肝癌的主要手段是手术、放疗及化疗等方式，随着分子生物学技术不断发展及对疾病发生机制的深入探讨，逐渐显示出分子靶向药物治疗的重要性。基于肝癌发生发展涉及多种病因、多个阶段，因此对其分子机制的研究至关重要。近几年来，对于参与细胞重要生理过程各种信号通路的深入研究，为进一步寻找抗癌药物作用靶点提供了契机。同时基于分子靶向药物治疗的高选择性、高特异性等优点，也为未来进一步探讨预防及防治肿瘤策略带来了希望。由于肝癌发生过程的多样性，各种信号通路之间“通讯”作用的复杂性，不同个体之间的差异性，使得靶向药物治疗研究面临重大挑战：①基于单个分子或单个信号通路作为检测标记或治疗靶点已逐渐显示出其局限性；②虽然采用联合治疗策略，有助于实现全面控制各个异常的信号通路，从而达到最优治疗效果，但如何进行不同药物之间的“配伍”选择以保证其最佳疗效，如何识别不同组合产生的耐药性及更强的毒副作用等问题将有可能制约靶向药物研究快速发展；③广谱药物应用是否会影响机体的正常功能；④是否能够实现个体化治疗，以避免个体异质性所产生的耐药性及毒副作用等。

综上，进一步明确肝癌发生的分子机制，分析不同分子间、不同信号通路间通讯模式，寻找相似药物靶点及作用机理，以最大化控制疾病进程、实现个体化治疗将是未来靶向药物研究主要方向。

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[责任编辑：李蓟龙 英文编辑：谢利峰]

Function and Targeted Therapies of Signaling Pathways in Hepatocellular Carcinoma

XIN Zhen-hui1,ZHANG Cun-hui1,LI Ya-peng2,et al

(1.Hebei North University,Zhangjiakou 075000,Hebei China；2.Zhangbei Hospital,Zhangbei 076450,Hebei China)

Hepatocellular carcinoma(HCC)is a multi-aetiologies and multi-stage disease. Up to now,a number of researches have showed that the hepatocarcinogenesis may be associated with abnormalities in several critical cell signaling pathways,which play a crucial role in different cellular process,including proliferation,differentiation,apoptosis,tumorigenesis,angiogenesis,invasion,metastasis and immunological responses,etc.This review outlines the main pathways involved in the development and progression of HCC,which has led researchers to seek effective diagnostic markers and novel therapeutic targets for HCC based on the molecular profiling.Therefore ongoing advances in understanding the signaling pathway will make the prevention or treatment for HCC more medicable and effective.

hepatocellular carcinoma;signaling pathway;targeted therapy

忻振慧(1986-)，女，河北怀安人，理学硕士，助教，研究方向：预防医学，卫生毒理学。

R 735.7

C

10.3969/j.issn.1673-1492.2015.04.031

来稿日期：2014-10-27