介入栓塞术对比手术治疗有症状子宫肌瘤安全性及有效性的meta分析
2015-03-25唐世伟王忠敏赵新建
唐世伟, 陈 俊, 王忠敏, 赵新建
子宫肌瘤是最常见的妇科良性肿瘤[1]。手术治疗是子宫肌瘤传统的治疗方式,手术方式包括子宫切除术 (hysterectomy,HY) 和子宫肌瘤剥脱术(myomectomy,MY)。随着生殖内分泌学的发展,年轻患者对保持月经和生育能力的愿望不断增强,亟需一种有效治疗子宫肌瘤的非手术方式。很多学者已经对子宫动脉栓塞(UAE)治疗子宫肌瘤进行了较为深入的研究,取得了喜人的成果。本文根据已有文献从患者满意度、并发症及健康相关的生活质量(health-related quality of life,HR-QOL)等 8 个方面进行分析,从而更全面地研究UAE对比手术治疗有症状子宫肌瘤的安全性及有效性。
1 材料与方法
1.1 文献选择
1.1.1 研究文献类型 随机对照试验。
1.1.2 研究对象 有症状的子宫肌瘤的患者,症状可以是主观的也可以是客观的,最好是以月经过多或子宫出血为主要的症状,但也包括疼痛和巨块所引起的症状。
1.1.3 干预措施 试验组:双侧子宫动脉栓塞术,使用永久性栓塞剂。对照组:外科手术,包括HY或MY。任何干预措施都是初始的,并且是唯一的干预措施。
1.1.4 观察指标 ① HR-QOL;② 患者满意度(1~2年);③并发症发生率,指术中并发症、1年内的次要并发症和主要并发症;④恢复时间;⑥住院时间;⑥ 子宫肌瘤复发率(UAE与MY相比);⑦ 需要进一步干预率 (2年和5年);⑧怀孕率与活产率(UAE与MY相比)。
1.1.5 排除标准 排除会议摘要,普通综述、系统评价、meta分析及信函等。对来自同一研究的不同结果在不同的时间及期刊上发表的多篇文献,整合在一起进行分析。
1.2 方法
1.2.1 检索策略 计算机检索 PubMed、Embase、Web of Science、The Cochrane Library (2014 年第 7期)、CNKI和Wangfang Data,以获得期刊文献。检索CNKI和Wangfang Data的会议及学位论文资源,中国重要会议论文全文数据库,ProQuest学位论文全文数据库,MDlinx数据库,以获得灰色文献。英文检索 词 :uterine fibroids、uterine artery embolization、surgery和randomized controlled trial;中文检索词:子宫肌瘤、介入栓塞术、手术和随机对照试验。检索时限均为建库至2014年7月,末次检索时间是2014年8月10日。以上所有检索策略均通过多次预检索确定。检索由2名研究者同时独立进行,如遇分歧协商决定。
1.2.2 文献筛选与资料提取 2名评价员各自独立筛选文献、提取资料,并交叉核对,若遇分歧再讨论解决,必要时询问第3名研究者意见。提取资料主要包括一般资料、研究特征及结局指标等。然后采用Cochrane系统评价手册5.1.0的RCT偏倚风险评估工具对纳入研究的方法学质量进行评价[2]。基于系统评价的结果,应用GRADE系统推荐分级方法评价证据质量[3],而后采用 GRADEPro 3.6软件对证据质量进行分级。
1.3 统计分析
采用RevMan 5.2软件进行meta分析。二分类变量采用比值比(OR)及其95%CI,连续性变量采用均数差(MD)及其95%CI为疗效分析统计量,检验水准为α=0.05。采用卡方检验分析各研究间的统计学异质性,同质性好的研究(P>0.10,I2<50%)采用固定效应模型进行meta分析;如有异质性(P≤ 0.10,I2≥ 50%),先分析异质性来源,采用随机效应模型进行meta分析,并运用Excel中的Meta XL的meta分析功能,对同一个指标进行重复运行分析,每次迭代删除一个研究,显示某一个研究对合并效应的影响,进而排除该研究进行敏感性分析,当异质性去除后采用固定效应模型进行meta分析。与此同时,按照对照组手术方式的不同(HY、MY和HY/MY)进行亚组分析。如纳入数据不能进行meta分析时,则只采用描述性分析。
2 结果
2.1 文献检索结果与纳入研究的基本特征
所有数据库共初检出文献共147篇,用EndNote X7进行文献管理,阅读题目及摘要后排除118篇,阅读全文排除9篇,最终纳入文献20篇,其中11篇、4篇及2篇文献各来自一项研究,共纳入6项研究,732例患者,其中实验组401例,对照组331例。文献筛选流程见图1,纳入文献基本情况见表1。
2.2 纳入研究的偏倚风险评估
图1 文献筛选流
表1 纳入文献基本特征
因为UAE与手术差别较大,无法采用盲法,所有纳入的研究均未采用盲法设计。Pinto 2003计划随访2年,但是只报道了6个月的随访结果,查找不到其他随访的结果,数据不全。Ruuskanen 2010按照随机对照实验设计,但是没有提及如何产生随机序列和如何隐蔽分组,我们通过电子邮件联系作者但没有得到回复。结果见表2。
表2 系统评价结果
2.3 meta分析结果
2.3.1 HR-QOL EMMY2005—2013研究用SF-36法和EuroQol-5D法评估患者术后1年、2年及5年的生活质量,UAE与手术相比均无统计学意义。REST2007—2013研究用 SF-36法和 EuroQol-5D法评估患者术后1年及5年的生活质量,UAE与手术相比均无统计学意义。Manyonda2012研究用UFS-QOL法评估患者健康状况,评分指标包括症状的严重程度、担心程度及性功能等8个指标,术后1年各个评分指标相对于基线的变化,UAE组与手术组相比均无统计学意义。
2.3.2 术后患者满意度 (1~2年) 各个研究之间患者满意度的评定办法有所不同。EMMY2005—2013把患者满意度分为7级,分别是非常满意、比较满意、一般满意、非满意也非不满意、稍不满意、比较不满意和非常不满意,我们把非常满意、比较满意和一般满意计为满意。REST2007—2013按照患者是否把这种治疗方式推荐给一个朋友为标准,我们把会推荐给朋友计为满意。Pinto2003和Ruuskanen2010按照患者是否愿意再次接受这种治疗方式为标准,我们把愿意接受计为满意。共4项研究[4,7,10,12](n=406)报道了术后 1~2 年患者满意度,异质性检验发现研究不存在异质性(P=0.82,I2=0%)。采用固定效应模型进行meta分析。分析结果:UAE与手术相比,尚不能认为两者之间差异有统计学意义[OR=0.61,95%CI(0.32,1.16),P=0.13]。
2.3.3 并发症 共 4 项研究[4,6-8](n=390)报道了术中并发症,异质性检验发现其异质性可以忽略(P=0.27,I2=24%)。采用固定效应模型进行 meta分析。分析结果:UAE与手术相比,术中并发症差异无统计学意义[OR=1.15,95%CI(0.57,2.29),P=0.70]。
所有6项研究(n=671)都报道了术后1年内的次要并发症,异质性检验发现其异质性可以忽略(P=0.29,I2=19%)。采用固定效应模型进行meta分析。分析结果:UAE与手术相比,术后1年内的次要并发症差异有统计学意义,UAE术后1年内的次要并发症比手术多[OR=1.98,95%CI(1.40,2.81),P=0.001]。
所有的6项研究(n=613)都报道了术后1年内的主要并发症,异质性检验发现其异质性可以忽略 (P=0.17,I2=35%)。采用固定效应模型进行meta分析。分析结果:UAE与手术相比,术后1年内的主要并发症差异无统计学意义,尚不能认为两者有差异[OR=0.63,95%CI(0.35,1.15),P=0.13]。
2.3.4 住院时间 所有的6项研究(n=676)都报道了住院时间,异质性检验发现研究存在较大的异质性(P<0.001,I2=89%)。产生异质性的原因可能与存在不同手术方式和技术水平有关。采用随机效应模型进行meta分析。分析结果:UAE与手术相比,住院时间差异有统计学意义,UAE住院时间比手术短 [MD= -2.47,95%CI (-2.74,-2.20),P <0.001]。敏感性分析结果提示:剔除异质性较大的2个研究(Ruuskanen2010 和 Mera 2006—2008)后,统计学异质性消失(I2=0%,P=0.42),故采用固定效应模型进行meta分析,所得结果与剔除前相似[MD= -3.21,95%CI(-3.58,-2.84),P < 0.001]。
2.3.5 恢复时间 共 5 项研究[4,6-7,9,12](n=464)报道了恢复时间,异质性检验发现研究存在较大的异质性(P<0.001,I2=89%)。产生异质性的原因可能与存在不同手术方式有关。采用随机效应模型进行meta分析,分析结果:UAE与手术相比,恢复时间差异有统计学意义,UAE恢复时间比手术短 [MD=-21.18,95%CI(-28.88,-13.49),P < 0.001]。 敏感性分析结果提示:剔除异质性较大的1个研究(Mara2006—2008)后,统计学异质性消失(I2=0%,P=0.71),故采用固定效应模型进行meta分析,所得结果与剔除前相似[MD= -24.28,95%CI(-27.59,-20.98),P < 0.001]。
2.3.6 子宫肌瘤复发率 (UAE与MY相比) Mara 2006—2008研究显示,UAE组2年内可以随访到的58例患者中6例复发,手术组2年内可以随访到的62例患者中5例复发,UAE与手术相比,子宫肌瘤复发率差异无统计学意义(P=0.67),尚不能认为两者有差异。
2.3.7 需要进一步干预率(2年和5年) 共5项研究[6-7,14-16](n=570)报道了术后 2 年内需要进一步干预率,异质性检验发现其异质性可以忽略 (P=0.32,I2=15%)。采用固定效应模型进行meta分析。分析结果:UAE与手术相比,术后2年内需要进一步干预差异有统计学意义,UAE术后2年内需要进一步干预率比手术高 [OR=4.90,95%CI(2.60,9.24),P < 0.001]。
共 2 项研究[11,13](n=289)报道了术后 5 年内需要进一步干预率,异质性检验发现研究存在较大的异质性(P=0.09,I2=65%)。产生异质性的原因可能与存在不同手术方式及失访程度有关。采用随机效应模型进行meta分析。分析结果:UAE与手术相比术后5年内需要进一步干预率差异有统计学意义,UAE术后5年内需要进一步干预率比手术高[OR=6.74,95%CI(1.11,40.92),P < 0.001]。
2.3.8 怀孕率与活产率 (UAE与MY相比) Mara 2006—2008研究显示,UAE组26例中有13例怀孕,手术组(MY)40例中31例怀孕,UAE与手术相比,差异有统计学意义(P=0.02),UAE组的怀孕率比手术组低;UAE组26例中有5例安全出生,手术组(MY)中40例中19例安全出生,UAE与手术相比,活产率差异有统计学意义(P=0.02),UAE组的活产率比手术组低。
2.4 GRADE证据质量分级
GRADE证据质量分级分为高级证据、中级证据、低级证据和极低级证据。高级证据是指我们非常确信真实的效应值接近效应估计;中级证据是指对效应估计值我们有中等程度的信心:真实值有可能接近估计值,但仍存在二者大不相同的可能性;低级证据是指我们对效应估计值的确信程度有限:真实值可能与估计值大不相同;极低级证据是指我们对效应估计值几乎没有信心:真实值很可能与估计值大不相同。
本研究对1~2年患者满意度、住院时间、恢复时间、术中并发症、1年内主要并发症、2年内进一步干预、1年内次要并发症、怀孕率、活产率和肌瘤复发率进行证据质量分级,结果见表3。
3 讨论
随着微创技术的发展,UAE逐渐成为治疗子宫肌瘤的重要手段之一。本文应用当前的证据来讨论UAE相对于手术(MY或HY)的安全性及有效性,为临床使用UAE治疗子宫肌瘤提供参考。
很多研究表明MY能够很好的控制患者的症状,提高生育能力,但是MY过程中失血量较多,腹腔粘连和肌瘤复发发生率较高[17-18]。 Dutton 等[19]研究显示UAE的术后30 d内主要或严重并发症发生率明显低于 HY(11.4%比 3.9%,P=0.001),UAE 的术后30 d内次要并发症发生率与HY相比无明显不同(14.8%比 13.7%,P=0.60)。Pisco 等[15]观察 74 例UAE术后计划怀孕的患者,44例怀孕,33例安全出生,怀孕率和活产率分别是59.5%和75.0%,其结论是UAE对计划怀孕的患者是安全的。本文应用meta分析把当前研究UAE疗效的RCT收集起来,增加研究的样本量,从而减少偏倚,增加证据的质量。
表3 GRADE证据质量分级
本文分析结果显示:子宫肌瘤UAE治疗的住院时间和恢复时间较手术治疗短;健康相关的生活质量、患者满意度、术中并发症、1年内的主要并发症及肌瘤复发率,UAE与手术相比无差异;1年内的次要并发症和需要进一步干预率 (2年和5年),UAE比手术发生率高;怀孕率和活产率,UAE比手术发生率低。
本文纳入的所有研究都没有对子宫肌瘤的单发或多发性进行限制,因此未明确单发或多发性子宫肌瘤对UAE疗效的影响;也没有单独收集开腹手术或腹腔镜手术的数据,因而不知道UAE相对于腹腔镜手术的优缺点。赵振华等[20]研究显示UAE治疗单发与多发子宫肌瘤均具有良好远期疗效,是治疗子宫肌瘤的有效方法。Radosa等[21]研究表明多发子宫肌瘤是腹腔镜手术治疗后复发的危险因素,其复发率为38.71%;因此目前HY往往是多发性子宫肌瘤的主要治疗方式。目前仍然缺少比较UAE与开腹或腹腔镜下MY治疗多发性子宫肌瘤的研究。
袁亮等[22]用直径为 180~250 μm 与 300~500 μm的PVA做对比治疗子宫肌瘤,结果发现前者更安全可靠。张大忠等[16]研究表明碘油平阳霉素乳剂或PVA栓塞子宫动脉治疗子宫肌瘤是一种保留子宫的安全、有效的治疗方法。KMG等新型栓塞剂的研究已开始受到重视并取得一定研究成果[23-24]。本文纳入的所有研究都采用PVA作为栓塞剂,但是直径从355~900μm。结果中UAE的1年内次要并发症发生率与需要再次干预率(2或5年)较手术高,可能与栓塞剂有关。通过规范PVA的使用和新型栓塞剂的研制及应用,有望明显减少正常组织的损害,降低并发症发生率、复发率和需要再次干预率等,提高患者术后生育能力,改善疗效。
本研究尚有一些不足,因为只纳入了RCT,可能会排除一些高质量的非随机对照试验,从而造成偏倚;纳入研究的对照组的手术方式不统一,可能会增加异质性,从而造成偏倚;因为未能得到关于患者健康相关生活质量的较合适的数据,只进行了描述性分析;因为只有一项研究报道了怀孕及活产率,故不能很好地评估UAE对患者生育能力的影响。
总之,与手术相比,UAE具有安全性好、效果佳、操作简便、易护理、创伤小、康复快、易被患者接受等优点,但是有需要再次接受干预治疗的风险。UAE对患者生育能力的影响、不同特性的栓塞剂对UAE疗效的影响及UAE对多发性子宫肌瘤的疗效都需要进一步的研究。
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