聚乙二醇干扰素α-2a联合阿德福韦治疗e抗原阳性高病毒载量慢性乙型肝炎给药时机的选择

安红杰，何文艳，徐金凤，赵崇山，高美丽

·论著·

聚乙二醇干扰素α-2a联合阿德福韦治疗e抗原阳性高病毒载量慢性乙型肝炎给药时机的选择

安红杰，何文艳，徐金凤，赵崇山，高美丽

目的 探索聚乙二醇干扰素α-2a(peg-IFNα-2a)和阿德福韦(ADV)联合抗病毒治疗高病毒载量的e抗原阳性慢性乙型肝炎的最佳时机。方法 将90例乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)≥7 log10 U/ml的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者分为3组：A组30例，为peg-IFNα-2a与ADV初始联合治疗组；B组30例，初期ADV单用，当HBV-DNA(4～5)log10 U/ml时给予联合peg-IFNα-2a；C组30例，初期ADV单用，当HBV-DNA(3～4)log10 U/ml时给予联合peg-IFNα-2a。3组联合治疗时间不少于48周。对比分析在联合治疗24周、48周时3组表面抗原(HBsAg)血清转换率、e抗原(HBeAg)血清转换率、HBV-DNA阴转率、丙氨酸转氨酶(ALT)复常率的差异，并观察不良反应发生情况。结果 治疗24周时，3组HBsAg血清转换率、ALT复常率和HBV-DNA阴转率差异无统计学意义(P>0.05)；HBeAg血清转换率C组显著高于A、B组(P<0.05)，A组略高于B组，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗48周时，HBsAg血清转换率C组高于A组和B组，虽未达到统计学差异(P>0.05)，但增高趋势明显；HBeAg血清转换率C组亦显著高于A、B组(P<0.05)，A、B两组差异无统计学意义(P>0.05)；3组ALT复常率和HBV-DNA阴转率差异无统计学意义(P>0.05)。B组有2例，A、C组各有1例因白细胞、中性粒细胞和血小板下降经给予粒细胞集落刺激因子后血象改善仍不理想而停药；A、B组各有1例出现明显皮疹停药。3组未发生其他严重不良反应。结论 对于高病毒载量的e抗原阳性慢性乙型肝炎患者，首先给予ADV单药抗病毒治疗，待病毒载量下降至4 log10 U/ml以下时再联合Peg-干扰素α-2a治疗，可明显提高HBeAg血清转换率，HBsAg血清转换率也有一定提高。

聚乙二醇干扰素α-2a；阿德福韦；乙型肝炎e抗原；乙型肝炎表面抗原；治疗时机

当前α干扰素和核苷(酸)类似物是治疗慢性乙型肝炎两类主要抗病毒药物。α干扰素在促进e抗原血清转换方面优于核苷(酸)类似物，但抑制乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)复制能力相对较差，而核苷(酸)类似物具有很强的抑制HBV-DNA复制能力，但在促进e抗原血清转换方面不如α干扰素，故两者单独应用均难达到理想疗效，采取联合治疗方案成为当前研究的热点[1-2]。因干扰素联合替比夫定可导致周围神经病变的发生而不宜采用[3]，近2～3年对聚乙二醇干扰素(peg-IFNα-2a)和阿德福韦(ADV)联合治疗慢性乙型肝炎的研究较多，有的为初始联合，有的作为单药(α干扰素或ADV)治疗欠佳的挽救治疗，均取得了一定疗效。本研究旨在探索α干扰素和ADV联合的最佳时机，以期更好地提高HBV-DNA阴转率、e抗原(HBeAg)血清转换率，乃至表面抗原(HBsAg)阴转及血清转换率，到达理想治疗终点。

1 对象与方法

1.1 对象 选取中国石油天然气集团公司中心医院感染科2011—2013年门诊及住院HBeAg阳性慢性乙型肝炎高病毒载量者(HBV-DNA≥7 log10 U/ml)90例，诊断标准参照2010中国《慢性乙型肝炎防治指南》[4]。

1.2 入选与排除标准 入选患者年龄为18～50岁的男性或女性，入选标准：①HBsAg和HBeAg阳性>6个月;②HBV-DNA≥7 log10 U/ml;③丙氨酸转氨酶(ALT)2～10正常值上限(upper limit of normal, ULN);④血清总胆红素<2 ULN；⑤6个月内未接受过抗病毒治疗及免疫调节治疗。排除标准：①合并感染甲、丙、丁、戊型肝炎病毒，EB病毒，巨细胞病毒，HIV等感染；②合并有药物性肝炎、失代偿期肝病、自身免疫性肝病、酒精性肝病、遗传代谢性肝病等；③伴有恶性肿瘤、严重血液系统疾病、未控制的高血压、糖尿病、甲状腺疾病等；④既往有精神病史，肌酐>1.5 ULN，中性粒细胞数<1.0×109/L等；⑤妊娠及哺乳期妇女。共90例入选，将其随机分为A、B、C 3组，每组30例，3组性别、年龄等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有患者治疗前签署知情同意书，本研究获得医院伦理委员会批准。

1.3 治疗方法 A组：治疗开始后即口服ADV[商品名：贺维力，规格:10 mg/片，葛兰素史克(天津)有限公司，批号：1401569]10 mg、1/d，并皮下注射peg-IFNα-2a(商品名：派罗欣，规格:180 μg/支，上海罗氏制药有限公司，批号：SH0189) 180 μg、1/周。B组：治疗开始后口服ADV 10 mg、1/d，每周检测HBV-DNA 1次，于(4～5)log10 U/ml时给予联合peg-IFNα-2a 180 μg皮下注射、1/周。C组：治疗开始后口服ADV 10 mg、1/d，每周检测HBV-DNA 1次，于(3～4)log10 U/ml时给予联合peg-IFNα-2a 180 μg皮下注射、1/周。3组联合治疗时间不少于48周。

1.4 观察指标 检测3组治疗24、48周时ALT复常率、HBV-DNA阴转率、HBeAg及HBsAg血清转换率。治疗中同时监测血常规、血糖、肾功能、甲状腺功能、血磷。检测项目中，肝功能采用贝克曼AU-5800全自动生化分析仪及配套试剂盒(酶法)；用PCR法检测HBV-DNA载量(罗氏light cycle 1.2全自动实时荧光定量PCR扩增仪及配套试剂)；用化学发光法定量检测HBV血清标志物(罗氏cobas e411免疫发光仪及配套试剂)；用化学发光法检测甲状腺功能(贝克曼DXI-800化学发光仪及配套试剂盒)。

1.5 统计学方法 应用SPSS 13.0软件进行统计学分析，计数资料以率表示，采用χ2检验，α=0.05为检验水准。

2 结果

2.1 HBsAg血清转换率 治疗24周时：A组与B组无HBsAg阴转患者，C组2例HBsAg阴转，但未出现HBsAg血清转换。治疗48周时：A组3例出现HBsAg阴转，发生HBsAg血清转换2例；B组2例出现HBsAg阴转，发生HBsAg血清转换2例，A、B两组比较差异无统计学意义(P>0.05)；C组7例出现HBsAg阴转，发生HBsAg血清转换6例，与A、B两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，但增高趋势明显。见表1。

2.2 HBeAg血清转换率 治疗24周时：A组6例发生HBeAg血清转换，B组5例发生HBeAg血清转换，A组略高于B组，但差异无统计学意义(P>0.05)；C组13例发生HBeAg血清转换，与A组、B组比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗48周时：A组10例发生HBeAg血清转换，B组8例发生HBeAg血清转换，A组略高于B组，但差异无统计学意义(P>0.05)；C组18例发生HBeAg血清转换，与A组、B组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.3 ALT复常率 3组治疗24、48周时ALT复常率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.4 HBV-DNA阴转率 3组治疗24、48周时HBV-DNA阴转率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 3组HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者治疗24、48周时疗效比较[例(%)]

注：*为完成疗程的患者例数；HBsAg为乙型肝炎表面抗原，HBeAg为乙型肝炎e抗原，ALT为丙氨酸转氨酶，HBV-DNA为乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸；3组均为治疗开始口服阿德福韦10 mg、1/d，A、B、C组分别为治疗开始、HBV-DNA(4～5)log10 U/ml时、HBV-DNA(3～4)log10 U/ml时给予联合聚乙二醇干扰素α-2a 180 μg皮下注射、1/周；与A组比较，aP<0.05;与B组比较，cP<0.05

2.5 不良反应 大多数患者应用Peg-IFNα-2a早期有发热、头痛、肌肉酸痛、乏力等流感样症状，一般应用1～2周症状好转或消失；大多数患者有白细胞、中性粒细胞和血小板下降，一般不需要特殊处理，少数患者加用粒细胞集落刺激因子辅助治疗，B组2例，A、C组各1例经给予粒细胞集落刺激因子后血象改善仍不理想而停药；A、B组中各1例出现明显皮疹而停药。治疗过程中3组血糖、肾功能、甲状腺功能、血磷等指标未发现明显异常。

3 讨论

HBV-DNA持续复制是导致慢性乙型肝炎病情进展的关键因素[1]。为减少不良事件的发生，抗病毒治疗是根本措施[2]。目前临床应用的抗病毒药物有两大类，分别为α干扰素和核苷(酸)类似物。这两种药物在临床应用中均有一定的局限性而难以达到理想治疗终点及有限疗程。如核苷类似物停药后HBV-DNA容易反弹，而长期应用可能会面临耐药问题[3]。而干扰素即使是长效干扰素在治疗过程中也存在HBV-DNA阴转率较低的不足[4]。α干扰素和核苷(酸)类似物的作用机制不同，前者作用靶位在RNA，可抑制HBV-DNA复制，同时可抑制病毒蛋白的表达，具有抗病毒及免疫调节作用[5]，而后者可以持续抑制HBV-DNA复制，使体内cccDNA耗竭，从而达到抗病毒的目的[3]。理论上二者存在协同作用，故联合抗病毒治疗成为当前研究的热点[6-10]。相较于其他核苷(酸)类抗病毒药物，ADV虽抗病毒能力较弱，起效缓慢，却是目前证实的唯一一种在体内能够减低肝内cccDNA的核苷(酸)类似物[11]。近年来peg-IFNα-2a和ADV韦联合治疗慢性乙型肝炎的研究较多[12-18]，有的为初始联合，有的作为单药(α干扰素或ADV)治疗欠佳的挽救治疗，均取得了一定疗效。但peg-IFNα-2a与ADV联合的时机、疗程、不良反应等需逐步进行探索。

研究表明，治疗前血清HBV-DNA载量水平、肝组织炎症程度及ALT水平等是影响α干扰素疗效的重要因素[19]。治疗前HBV-DNA载量<7 log10 U/ml的患者α干扰素疗效好，而>7 log10 U/ml的患者α干扰素疗效差[20]。故本研究设计如下：研究对象为HBeAg阳性的高病毒载量慢性乙型肝炎患者，初期均予ADV口服，待HBV-DNA降至不同水平时与peg-IFNα-2a联合。分别在联合治疗24、48周时对比分析3组HBsAg血清转换率、HBeAg血清转换率、HBV-DNA阴转率、ALT复常率的变化。结果显示，在高病毒载量的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中，初期给予ADV单药抗病毒治疗，待患者HBV-DNA明显下降后(C组)再联合peg-IFNα-2a治疗，在治疗48周时能明显提高HBeAg血清转换率，HBsAg血清转换率也有一定提高，而HBsAg、HBeAg血清转换提示患者出现血清学应答，预示患者有停药可能从而实现慢性乙型肝炎的有限治疗，使部分患者接近治愈，疗效优于目前研究较多的初始联合治疗方案[16，18]，为高病毒载量的e抗原阳性慢性乙型肝炎患者提供了一种新的治疗方案。

综上所述，对于高病毒载量的e抗原阳性慢性乙型肝炎患者，首先给予ADV单药抗病毒治疗，待病毒载量下降至4 log10 U/ml时再联合Peg-IFNα-2a治疗，可明显提高HBeAg血清转换率，HBsAg血清转换率也有一定提高。本研究虽然取得了一定进展，但仍处于探索阶段，尚需要多中心、大样本的临床研究来监测。此外，对于能否停药及停药时机等问题还需进一步探索。

[1] Di Marco V, Lo Laoco O, Camma C,etal. The long term course of chronic hepatitis B[J].Hepatology, 1999,30(1):257-264.

[2] Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association. The guideline of prevention and intreatment for chronic hepatitis B (2010 version)[J].Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi, 2011,32(4):405-415.

[3] 董茂林，彭雁忠,武敬.核苷(酸)类似物在慢性乙型肝炎的应用现状[J].中国热带医学，2009,9(7):1362-1364.

[4] Buster E H, Flink H J, Cakaloglu Y,etal. Sustained HBeAg and HBsAg loss after long-term follow -up of HBeAg positive patients treated with peginterfern alpha-2b[J].Gastroenterology ,2008,135(2):459-467.

[5] 胡海波，王仲书.国内一线慢性乙型肝炎治疗药物的优选[J].中国药房，2011,22(10):930-933.

[6] 陈新月，马丽娜，陶明玲，等.联合抗病毒治疗32例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者表面抗原转换初步探讨[J].中华传染病杂志，2008,26(10):597-603.

[7] 张春，陈祖涛，吴建成，等.恩替卡韦联合聚乙二醇化干扰素α-2a治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的研究表明[J].苏州大学学报(医学版)，2010,30(1):183-184.

[8] 何艳，唐晓鹏，郑宣鹤，等.干扰素联合核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效观察[J].临床肝胆病杂志，2013,29(2):114-116,119.

[9] 林琪，余雪平，苏智军，等.核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎部分应答后加用α干扰素继续治疗疗效分析[J].实用肝脏病杂志，2013,16(3):232-234.

[10]张雪松,金瑞.替比夫定单用及与阿德福韦或与干扰素连用出现肌病的初步观察[J].药物不良反应杂志，2008,10(3):180-183.

[11]Werle Lapostoll B, Bowden S, Locarnni S,etal. Persistence of cccDNA during the natural history of chronic hepatitis B and decline during adefovir dipivoxil therapy[J].Gastroenterology, 2004,126(7):1750-1758.

[12]梁江萍,江祥明,夏俊，等.干扰素联合阿德福韦治疗慢性乙型肝炎疗效观察[J].中华医院感染学杂志,2013,23(14):3498-3500.

[13]王兵，贾红宇，梁柱石，等.普通干扰素α-2b联合阿德福韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者多中心随机开放对照临床研究[J].实用肝脏病杂志，2014,17(4):372-375.

[14]杨才勇，刘胜昔，李奎，等.干扰素α-2b联合阿德福韦治疗慢性乙型肝炎疗效观察[J].传染病信息杂志，2010,23(4):234-236.

[15]成娟，王大伟，刑陈，等.聚乙二醇化干扰素α-2a治疗阿德福韦经治的e抗原阳性慢性乙型肝炎临床观察[J].肝脏杂志，2014,19(9):689-691.

[16]陈海鸥,刘洪娟,胡小萱.阿德福韦联合Peg-干扰素α-2a治疗高病毒载量慢性乙肝患者的疗效观察[J].胃肠病学和肝病学杂志，2013,22(5):456-458.

[17]王亚东,赵彩彦,申川，等.Peg-干扰素α-2a联合阿德福韦治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者优化策略初探[J].中国病毒病杂志，2011,1(1)：58-63.

[18]李文兵,丁继光,孙庆丰，等.Peg-干扰素α-2a与阿德福韦联合治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的研究[J].中华医院感染学杂志，2013,23(6):1250-1252.

[19]Erhardt A, Blondin D, Hauck K,etal. Response to interferon alfa is hepatitis B virus genotype dependent: genotype A is more sensitive to interferon than genotype D[J].Gut, 2005,54(70)：1009-1013.

[20]尹炽标，张复春,冼建中，等.乙型肝炎病毒载量及ALT水平与干扰素应答关系的研究[J].临床肝胆病杂志，2004,20(2):97-98.

Appropriate Time Selection for Pegylated Interferon α-2a Combined with Adefovir in Treatment of Chronic Hepatitis B Patients with High Viral Load of Positive e Antigens

AN Hong-jie, HE Wen-yan, XU Jin-feng, ZHAO Chong-shan, GAO Mei-li

(Department of Infection, Central Hospital of China National Petroleum Corporation， Langfang， Hebei 065000， China)

Objective To investigate the appropriate time selection of Pegylated interferon α-2a (peg-IFNα-2a) combined with Adefovir (ADV) in treatment of chronic hepatitis B patients with high viral load of positive e antigens. Methods A total of 90 chronic hepatitis B patients with positive e antigens (HBeAg) (HBV-DNA≥7 log10 U/ml) were divided into group A (n=30), group B (n=30) and group C (n=30). Group A underwent peg-IFNα-2a combined with ADV at the beginning; group B underwent ADV at the beginning， and then ADV combined with peg-IFNα-2a was given when HBV-DNA was inhibited to 4-5 log10 U/ml; group C underwent ADV at the beginning， and then ADV combined with peg-IFNα-2a was given when HBV-DNA was inhibited to 3-4 log10 U/ml. The courses of combined therapies in the three groups were not less than 48 weeks. The differences in seroconversion rates of hepatitis B surface antigen (HBsAg) and hepatitis B e antigen (HBeAg)， HBV-DNA negative conversion rate and alanine transarninase (ALT) normalization rate were comparatively analyzed, and the incidence rates of adverse reactions were also observed among the three groups in the 24thand 48thweek of combined therapy. Results In the 24thweek of combined therapy, the differences in HBsAg seroconversion rate, ALT normalization rate and HBV-DNA negative conversion rate in the three groups were not statistically significant (P>0.05); HBeAg seroconversion rate in group C was significantly higher than those in group A and B (P<0.05), while the rate in group A was higher than that in group B, but the difference was not statistically significant (P>0.05). In the 48thweek of combined therapy, HBsAg seroconversion rate in group C was higher than those in group A and B, but the differences were not statistically significant (P>0.05), while the increasing tendency was obvious; HBeAg seroconversion rate in group C was significantly higher than those in group A and B (P<0.05), but the difference in group A and B was not statistically significant (P>0.05); The difference in ALT normalization rate and HBV-DNA negative conversion rate were not statistically significant among the three groups (P>0.05). During the treatment, 2 patients in group B, 1 patient in group A and B had to stop the therapy because of decreased white blood cells, neutrophilic granulocyte and platelet without improvement after treatment with granulocyte colony-stimulating factor; 1 patient in group A and B had to stop the therapy because of skin rash. No severe adverse reaction was found among the three groups. Conclusion Chronic hepatitis B patients with a high viral load of positive e antigens should be given ADV antiviral therapy at the beginning, and ADV combined with peg-IFNα-2a should be given when HBV-DNA has been inhibited to lower than 4 log10 U/ml, and then the HBeAg seroconversion rate will be improved obviously, and HBsAg seroconversion rate will also improved to a certain degree by this way.

Pegylated interferon α-2a; Adefovir； Hepatitis B e antigens； Hepatitis B surface antigens； Therapic opportunity

廊坊市科学技术研究与发展计划项目(2011013093)

065000 河北 廊坊，中国石油天然气集团公司中心医院感染科

何文艳，电话：13722669585

R978.7；R512.62

A

2095-140X(2015)08-0079-04

10.3969/j.issn.2095-140X.2015.08.020

2015-05-13 修回时间：2015-06-08)