环境中的药物来源、归趋及环境影响分析

蒋科伟，刘敏敏，曾超

1.宜兴市环境监测站，江苏 宜兴 214206

2.江苏中宜金大分析检测有限公司，江苏 宜兴 214222

健康水平的日益提高和新型药物不断投入临床应用使人们对药物的依赖越来越强，无论药物的种类还是数量都呈逐年增加的趋势，药物的大量使用不可避免地导致药物通过许多途径进入环境。由于药物本身具有一定的生物活性，且能在环境中通过吸附、水解、光降解、生物降解等途径进行迁移、转化，形成不同活性的物质，排入环境后对环境生物可能具有一定的影响。基于此，学者们开始对因人类使用而排入环境的药物进行研究。前期的研究侧重于环境中药物的检测，越来越多的研究发现药物对环境生物具有一定的毒性［1-2］，如雌激素对鱼类的发育与生殖系统具有抑制作用以及双氯芬酸对秃鹰的肾脏衰竭具有显著的相关关系［3-4］;随着研究的深入，越来越多的学者开始研究环境中药物的归趋、毒性或生态毒性效应。目前虽然对环境中药物的研究仍是相对新的热点，但相关的出版物数量已非常庞大，笔者将近年来已发表的药物种类、来源、归趋以及毒性效应进行了归纳总结，以期为进一步的研究提供参考，并提出未来研究的方向。

1 药物种类及环境中的来源

1.1 活性药物成分

活 性 药 物 成 分 (active pharmaceutical ingredients，APIs)是造成药物环境危害的主要部分，即具有不同官能团(如氨基、羧基、吡啶环、噻吩环等)，且具有一定物理、化学及生物活性的一类复杂药物化合物。APIs 大多数具有较强的极性，分子量在200 ～500 Da，有些能达到1 000 Da。目前APIs已在污水处理厂出水、地表水甚至饮用水中被广泛检出，常见的有三氯生、双氯芬酸、氟西汀、青霉素、氯霉素等，活性药物成分在水中的浓度一般为ng/L ～μg/L［5-9］。

1.2 药物分类

药物通常按相关症状和疾病、化学结构、使用目的等进行分类。目前普遍采用按使用目的分类的方式，根据使用目的将APIs 分为八大类:消炎止痛免疫抑制药(包括非固醇消炎药、吡喹啉酮镇痛药、免疫抑制剂、抗组胺药、糖皮质激素)、神经中枢药(包括巴比妥酸衍生物、苯二氮卓、黄嘌呤和吩噻嗪心理剂)、心脑血管利尿药(包括血压控制药、肾上腺素、利尿剂、降血脂药、抗血栓药)、激素类药、皮肤病类药、化学治疗类药(包括磺胺类抗菌药、芳香环类抗菌抗病毒药、β-内酰胺抗生素、大环内酯类抗生素、杂环抗菌药、抗原虫、抗阿米巴虫、抗真菌药、抗肿瘤药、呋喃香豆素)、糖尿病治疗药和诊断药［10］。根据化学结构给APIs 分类的方法通常用于APIs 小类中的活性物质，如化学治疗类药分为磺胺类抗菌药、β-内酰胺抗生素、大环内酯类抗生素等组成的小类［10］，因此，有学者［11］认为可以根据药物的结构预测其化学行为。而化学结构上的微小改变会对物质的溶解度、极性产生很大影响，如阿替洛尔与美托洛尔，阿替洛尔仅多了一个氨基，而其辛醇-水分配系数比美托洛尔大一个数量级。

1.3 药物来源

全球的药物使用总量目前并没有可靠数据，考虑到涉及健康系统的政策，不同国家对药物的消费和应用量不同。据联合国数据显示［12-14］，育龄期妇女中，使用以含乙炔基雌激素为避孕药主要活性成分的国家中，日本为2.3%，北美国家为16%，欧洲国家为59%。一些国家药物使用很不规范，在农村地区有些抗生素如链霉素用于水果生产，而另一些则用于蜜蜂饲养;美国种植园大量使用链霉素，而在德国，已经禁止将链霉素用于种植业。因此，药物使用种类和用量的统计具有一定难度，目前已知的APIs 来源有药物生产、医院、个人家庭和垃圾填埋场。

1.3.1 药物生产

由于药物生产过程的良好管理及药物所带来的高经济效益，人们常认为药物生产过程中污染物的排放量无足轻重。在欧洲、北美等国家，这些污染物虽然排放量很少，但却鲜见报道过相关的数据。近期有学者［15-16］发现，亚洲一些国家的药厂污染物排放中，单体化合物的浓度达到了mg/L 的水平;在挪威，一些地区的药厂排放量也很高，为1 ～200 g/d［17］。

1.3.2 医院

药物在医院废水中大量存在，医院废水中的药物浓度比市政污水中的高，但医院废水中的药物总量低于市政污水。由于医院废水量远低于市政污水量［18］，市政污水对医院废水中的药物具有稀释作用，其稀释倍数能达到100 倍，甚至更多［19］。

1.3.3 个人家庭

人们对过期药和过剩药通常的处理方式是排入下水道。据报道［20］，德国有1/3 的销售药物、澳大利亚有1/4 的销售药物是以家庭废物或下水管道排放的形式处理的;调查显示，有17.7%的过剩过期药和20%的液体药物被扔进厕所［21］;多于1/2 的人会将过期药或过剩药倒入厕所中［21］;仅有22.9%的人将药物送到药剂房处理。调查表明，有1/2 的调查者在一年期间至少要开3 次药，几乎所有的调查者家中都会有过剩和过期药物［22］。处理不使用药物的原因主要有医生建议换药(占48.9%)和自身废止(占25.8%);处理不用药物的常用方法有丢进垃圾(占76.5%)、冲入下水道(占11.2%)［23］。

1.3.4 垃圾填埋场

目前最普遍的垃圾处理方式是填埋，而以填埋的方式处理包含家庭废弃药物的垃圾时，其中所含的药物会随降水及其他液体进入垃圾渗滤液［24］，如果不对这些渗滤液进行收集，其将会成为污染地表水和地下水的重要来源。但目前对以这种方式进入地表水或地下水贡献的药物量和药厂向外排放的药物量一样都是未知的。

2 药物的检测与归趋

2.1 药物的检测

由于环境介质的复杂性和药物在环境中的浓度极低(通常为ng/L)，精确定量环境中的药物具有较大难度。20 世纪到21 世纪初期，尚无针对检测环境中这些药物的方法。随着样品提取净化技术、色谱分离技术以及色谱质谱联用技术的出现和发展，目前对环境中药物检测水平已经达到ng/L。

药物可在各种环境介质出现，在医疗单位废水、污水处理厂的出水、地表水、地下水甚至饮用水中均检测出了APIs［5-9］。已有证据显示，在污水处理厂的出水、地表水和地下水中含有160 种不同的药物［25-28］;在饮用水中还检测到了一些活性药物成分［29］;在北极地区也检测到了药物成分［30］。污水处理厂出水和地表水中所检测到的药物浓度水平为ng/L ～μg/L。

与水相相比，生物相和污水厂底泥中的活性药物成分的分析很难，因此了解药物在污水厂底泥和生物相中的转化和风险评价是非常迫切的。

2.2 药物的归趋

2.2.1 吸附

APIs 具有强极性，同时还具有难挥发性，进入环境中的APIs 主要在水体和土壤中迁移转化，目前未见大气中APIs 迁移转化方面的报道。药物在环境中经历的途径有吸附到悬浮颗粒物、生物降解、水解和光降解。

吸附取决于其中的中性化合物和离子的浓度以及目标颗粒的性质［31-32］。吸附对药物在环境中的扩散、生物有效性及其在废水处理厂的消除具有重要作用。据了解一些抗生素(如四环素)能和土壤颗粒键合或与其中的离子反应形成化合物［33-34］。

对抗生素的吸附取决于水相中的悬浮颗粒物、土壤有机质、土壤矿物质的数量和性质以及分配系数(Kd)［35］。药物与颗粒键合或反应形成的化合物会使药物可测定的部分减少，生物活性降低，如水产养殖所用的杀菌剂四环素与海水中的镁、钙结合从而降低了其抗菌性［36］。所以水产养殖特别是海鱼养殖中所需加的实际抗生素使用量比理论量多，用lg Kow(Kow为辛醇-水分配系数)评价抗生素的吸附和分配行为是不够的。一般情况下，抗生素的吸附行为主要取决于化合物的化学结构［37］。与一些高亲脂性环境污染物如PCBs 或含氯杀虫剂如艾氏剂、狄氏剂和DDT 不能电离相反，抗生素是一些复杂的化合物分子，可能在相同的分子中包含不同的酸性或碱性的官能团，离子可能影响吸附机理。因此药物在水和底泥或水和土壤中的吸附和分配受pH 的影响，如环丙沙星的溶解性、厌水性、吸附和分配都受pH 的影响［37］。因此，该类化合物的吸附不仅取决于lg Kow，还取决于pH、氧化还原点位、吸附剂和吸附物的立体化学结构。与大多数化合物(包括经典的环境污染物，如多氯联苯)相比，这是药物的特征。

与根据lg Kow做出的判断相反，有学者［38］发现环丙沙星能被很好地吸附在底泥和沉积物中，正常情况下药物化合物的lg Kow大于3 或4。一些药物化合物(如喹诺酮类、四环素类)通过底泥吸附可以消除50%［37］;一些抗生素可以进入污水管道、底泥层或河流湖泊中的石头表面的生物膜，其会导致风险评价出现偏差。因为在这些环境介质中，污染物的浓度可能比水相中自由态浓度高。目前还鲜见在高细菌密度或其他特殊环境下这些生物固定物上抗生素的效应和行为的报道。还不清楚抗生素被吸附到底泥、生物固定物(如污水厂底泥以及沉积物)的强度及被吸附后的生物活性，而且也不清楚抗生素被吸附后是否发生变化，是否产生代谢产物。

2.2.2 生物降解和光降解

进入环境中的APIs 经历各种反应，有些可以被矿化，降解为二氧化碳、硫酸盐、硝酸盐和其他无机物;有些不能完全被降解，在完成矿化前降解被终止，这些中间产物(如生物转化后形成的稳定产物)可能比转化前化合物更稳定，且毒性发生变化，有时这些中间产物可以比母体化合物更易在生物体内积累。有机污染物的降解主要靠细菌和真菌这两大类微生物，真菌在土壤中非常重要，但在水环境中的作用相对比较小。因此，在污水处理厂、地表水、地下水及海洋中，细菌对有机污染物的降解尤为重要。

经过驯化的细菌能更有效地降解有机污染物。因为抗生素主要是用来杀死细菌的，所以有必要测定抗生素的生物降解性。在地表水中的微生物降解要比污水处理厂慢，因为地表水的微生物密度和多样性比污水处理厂小，有学者［39-40］调查了能代表大多数种类的20 多种抗生素，发现其生物降解性并不好。APIs 在水环境的广泛检出表明，其在污水处理厂中不能完全被生物降解和消除。光转化对有机污染物的转化也很重要，布洛芬和阿米洛利经光解催化后的产物主要为羟基加合物［41-42］，以费氏弧菌(Vibro Fischeri)发光的阻止效应为毒性参数，发现在光照期间由于产生了含羟基的代谢物，使得对费氏弧菌的发光阻止效应增加，即布洛芬和阿米洛利经过光降解后毒性增加［41］。

3 药物的环境影响

对药物的环境影响最初是研究慢性毒性效应，如在短期试验所观察到的毒性，试验中的浓度比环境中观测到的高。有学者［43-44］研究药物在模拟环境浓度下的慢性毒性，如对环境生物体在整个生命周期的影响。实验室中用于研究药物毒性的生物品种也非常重要，对于一个特定的药物毒性，有敏感生物品种和不敏感生物品种，这样可能会导致有些试验低估了药物毒性效应［45］。M. Cleuvers 发现非固醇消炎类药物的混合物对水蚤的毒性比相同浓度下单独药物的毒性高［46］。另外，有些药物在一定浓度下虽然能使繁殖率降低100%，但在该浓度下却不会导致个体死亡。在做急性毒性试验(如麻醉)时，如果采用不敏感的生物，那么药物的风险就会被低估;如果毒性试验所用药物浓度比环境中的高，那么其风险将会被高估。后一种情况的结果可以为化合物的选择和测定提供标准。所以根据试验目的不同应将毒性试验中所用药物的浓度区分开，如为地表水，浓度应该低一些，而在不同地区的污水中浓度应该高一些［16-17］。

3.1 单种药物的毒性

药物在设计合成时，主要考虑其能与生物体发生作用。关于释放到环境中的药物造成水生和陆生环境生物毒性的报道［45，47-48］正在增多，如一些化合物在高浓度(g/L)下会对环境中的微生物产生急性效应;在慢性毒性试验中，采用低浓度的药物研究其对水蚤、藻类和细菌的影响;还有研究测定了抗生素的影响和一些药物(如双氯芬酸、布洛芬、卡马西平、抗抑郁药物氟西汀)对生物的影响。实验室研究结果表明，药物对生物的慢性最低可观察效应浓度值比污水处理厂出水中药物的混合物浓度高2 个数量级［49］。双氯芬酸对鱼类的最低可观察效应浓度在废水中的浓度范围之内;普萘洛尔和氟西汀对浮游生物和底栖生物的最低可观察效应浓度接近污水处理厂的最大浓度［49］。在地表水中药物的浓度比较低，因此危害也较低。但目前缺乏专门的生态毒性研究，建议对药物的微环境效应进行研究。

3.2 多种药物的混合毒性

大多数的风险评价都是根据单个化合物进行的。但在环境介质中化合物并不是以单体形式存在的，多以混合物的形式存在，大部分药物可在环境中通过物理和化学过程转化，也可被生物吸收进行生物转化。从环境的角度看，单体化合物可以被认为是多种化合物的混合物(母体化合物、转化产物和代谢物)，但有学者［45-46，50］发现混合物表现出更多不同的效应。总体上说，有关药物混合物毒性的知识是很有限的，生态毒理学研究领域才刚刚起步，还有许多问题有待研究。许多药物的行为是很接近的，其受体可能是一样的，因此还需研究它们的额外效应。关于生物对抗生素的抗性，通过医学知识知道交叉耐药是非常常见的，如对某种抗生素产生了抗性就会对其他的抗生素甚至不同类的抗生素产生抗性，有人发现在将有细胞毒性的抗代谢的氟氧嘧啶应用于抗癌治疗时，头孢菌素的阈值比正常低几个数量级［51］。由于向水环境中药物的排放具有长期稳定性，且通常以混合物的形式排放，因此环境风险评价需要对这些环境混合物进行准确的预测。

3.3 药物的间接环境影响

研究发现［37］，如果药物活性成分进入食物网将会产生有害效应，在2000—2003年，东方白背秃鹰成年个体和次成年个体的死亡率高(5% ～86%)和数量下降(34% ～95%)与肾衰竭和内脏痛风有关。镇静药物双氯芬酸残留物的浓度与肾衰竭直接相关，在实验室条件下给东方白背秃鹰喂养含双氯芬酸的食物发现双氯芬酸残留物与肾衰竭的关系显著［52］，证据显示，非固醇镇静兽药双氯芬酸残留物的消化吸收是东方白背秃鹰数量减少的重要原因;其他研究［3-4］也证实，兽药双氯芬酸的使用是秃鹰数量减少的主要原因。

4 结语与展望

环境中的药物主要来源于药厂生产、医院、个人家庭及垃圾填埋场。利用色谱分离技术及色谱质谱联用技术能精确快速地确定环境中药物的种类和浓度;已在不同环境介质中普遍检出了活性药物成分(APIs)，APIs 在水中的浓度一般为ng/L ～μg/L。进入环境中的药物主要通过吸附、生物降解和光降解进行迁移转化。越来越多的研究发现，环境中的药物对生物具有非常复杂的毒性，包括急性毒性、慢性毒性、混合毒性以及间接毒性。虽然已知排入环境中的药物对环境生物具有一定的毒性，但是药物在环境中的转化产物对生物毒性是否增大或者被消除仍然属于未知领域。准确鉴定这些药物在环境中的转化产物及其他未知药物仍然是一大挑战，特别是药物释放到环境过程的管控措施，药物在环境中代谢产物的鉴定及其毒性变化情况等，有待进一步研究。

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